天癸胶囊治疗多囊卵巢综合征的有效性与安全性评估

　　目前国内缺少经国家批准上市的中药制剂用以治疗多囊卵巢综合征 ( polycystic ovary syndrome,PCOS) ,故我们选择国内外西医治疗 PCOS 两种主要的治疗方案[1 -3]格华止 ( 改善胰岛素拮抗增敏剂) 及达英-35 ( 调节月经周期,降高雄激素制剂) 为阳性对照药,对天癸胶囊进行有效性、安全性初步评估,现报道如下.

　　1 临床资料

　　1. 1 诊断标准

　　PCOS 诊断标准: 参照 2003 年荷兰鹿特丹会议确定的诊断标准[4],符合以下3 项中的2 项即可诊断: ①长期无排卵; ②有雄激素水平升高的临床及( 或) 生化依据; ③月经第 3 ~ 5 天超声检查见一侧或双侧卵巢直径 2 ~9mm 的卵泡≥12 个,和/或卵巢体积≥10mm³.

　　1. 2 纳入标准

　　符合上述诊断标准; 近 3 个月内未使用任何激素类药物; 无甲状腺和肝脏疾病; 患者签署知情同意书.

　　1. 3 排除标准

　　由迟发型先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征以及肾上腺肿瘤等导致的高雄激素血症患者; 合并高催乳素血症 ( PRL≥50μg/L) 或下丘脑性闭经者.

　　1. 4 脱落标准

　　治疗不满 3 个月,治疗前/后资料不完整.

　　1. 5 一般资料

　　291 例研究对象为 2010 年 6 月至 2013 年 1 月复旦大学附属妇产科医院中西医结合门诊 PCOS 患者,按照随机数字表法分为 3 组.天癸胶囊组 112例,2 例未完成观察 ( 失访) ,最终完成 110 例,年龄 15 ~ 40 岁,平均 ( 28. 91 ± 2. 47) 岁; 病程4 ~ 27 个月,平均 ( 15. 39 ± 11. 74) 个月.格华止组 93 例,30 例未完成观察 ( 患者在我院其他多科门诊中流动,故统计资料不完整) ,最终完成 63例,年龄 15 ~ 39 岁,平均 ( 28. 47 ± 2. 60) 岁;病程 3 ~ 28 个月,平均 ( 15. 64 ± 12. 09) 个月.

　　达英-35 组 86 例,脱落 39 例 ( 患者顾虑较多,依从性差、失访) ,最终完成 47 例,年龄15 ~40 岁,平均 ( 28. 57 ±2. 30) 岁; 病程 5 ~ 25 个月,平均( 15. 48 ±10. 21) 个月.各组一般资料比较差异无统计学意义 ( P >0. 05) ,具有可比性.

　　2 方法

　　2. 1 治疗方法

　　天癸胶囊组: 给予天癸胶囊 ( 复旦大学附属妇产 科 医 院 院 内 制 剂,批 准 文 号: 沪 药 制 字Z06060012,批号 Z06060012. 由生地黄、 麦冬、知母、淫羊藿、黄精、当归、桃仁、石菖蒲等药组成,比例为 1 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 1. 5 ∶ 1 ∶ 1 ∶ 1. 5 ∶1. 5,每粒 0. 3 g,相当于生药 3. 75 g) ,每次 6 粒,每日 3 次,连服 3 个月.

　　格华止组: 给予盐酸二甲双胍 ( 中美上海施贵宝 制 药 有 限 公 司,批 号 H20023370,每 粒500 mg) 500 mg,每日 2 次,连服 3 个月.

　　天癸胶囊组和格华止组药物治疗期间,如 2 个月月经未潮,口服地屈孕酮片 ( 荷兰 Solvay Phar-maceuticals B. V. ,批号 H20090470,每片 10 mg )10 mg,每日两次,共 5 天,予以撤退性出血.治疗中 2 个月月经未潮,给予口服地屈孕酮片,计入无效病例.

　　达英-35 组: 给予炔雌醇环丙孕酮片 ( 拜耳医药保健有限公司,批号 J20100003,每片含 2mg 醋酸环丙孕酮和 0. 035mg 炔雌醇) ,患者于月经或撤退性出血的第 5 天起,口服 1 片,每日 1 次,连服21 天为 1 个周期,共 3 个周期.

　　2. 2 观察指标和方法

　　2. 2. 1 人体测量学检查 根据世界卫生组 织( WHO) 规定方法[5]测量,包括身高、体重、体重指数( BMI) 及腰臀比( WHR) [BMI = 体重( kg) /身高²( m²) ,WHR = 腰围( cm) /臀围( cm) ].

　　2. 2. 2 血清性激素测定 治疗前后于月经或孕酮撤退出血第 3 ~ 5 天静脉取血,化学发光法测卵泡刺激素 ( FSH) 、黄体生成激素 ( LH) 、雌二醇( E2) 、泌乳素 ( PRL) 、总睾酮 ( T) 、硫酸脱氢表雄酮 ( DHEA-S) ; 酶联免疫吸附试验 ( ELISA) 测性激素结合球蛋白 ( SHBG) .游离雄激素指数( FAI) = T ( mmol/L) ×100/SHBG ( mmol/L) 评估雄激素生物学活性高低.

　　2. 2. 3 生化检测 葡萄糖耐量试验 ( OGTT)[6]及胰岛素释放试验[7]: 于治疗前后 0、30、60、120、180min 测定血糖、胰岛素水平; 血脂: 总胆固醇( TC) 、甘油三酯 ( TG) 、高密度脂蛋白 ( HDL) 、低密度脂蛋白 ( LDL) 水平.

　　评估胰岛素抵抗及糖代谢状态: 检测空腹胰岛素 ( FINS) 、空腹血糖 ( FPG) ,稳态模型胰岛素抵抗指数( HOMA-IR) = 空腹胰岛素 ( mIu/L) ×空腹血糖 ( mmol/L) /22. 5.

　　2. 2. 4 超声检查 治疗前后经阴道或直肠内三维能量多普勒 ( 飞利浦投资有限公司,HD3 型) 于月经第 3 ~ 5 天监测卵巢体积及卵泡大小、个数,卵巢体积 =0. 5 × 长径 × 短径 × 斜径.

　　2. 2. 5 安全性指标 治疗前后检测血常规、肝肾功能,观察治疗过程中患者的不良反应.

　　2. 3 月经失调的疗效标准参照 《中药新药临床研究指导原则》拟定:显效: 月经周期恢复正常及恢复排卵或月经周期延长但恢复排卵或基础体温呈双相; 有效: 无排卵或基础体温无双相,但恢复月经周期或月经稀发( ≥35 天) 者周期较治疗前缩短,检查卵巢功能有显着改善; 无效: 治疗 3 个月以内均口服黄体酮进行撤退性出血.

　　2. 4 统计学方法

　　采用 SPSS 11. 5 软件处理数据,计量资料以( x珋 ± s) 表示.等级资料用 Ridit 分析、秩和检验;无序计数资料用 χ²检验; 计量资料用 t 检验.

　　3 结果

　　3. 1 各组月经失调疗效比较

　　天癸胶囊组 28 例、格华止组 19 例均计入无效病例.

　　天癸胶囊组: 显效 47 例 ( 42. 73%) ,有效 35例 ( 31. 82%) ,无效 28 例 ( 25. 45%) ,总有效率为 74. 55%; 格华止组: 显效 24 例 ( 38. 10%) ,有效 20 例 ( 31. 75%) ,无效 19 例 ( 30. 16%) ,总有效率为 69. 84%.天癸胶囊组总有效率明显优于格华止组 ( P <0. 05) .达英-35 组: 达英-35 为避孕药,可抑制排卵,停药后会出现撤退性出血,故未与以上两组比较.

　　3. 2 各组患者治疗前后人体测量学指标比较表 1 示,治疗后天癸胶囊组与格华止组体重较治疗前明显下降 ( P <0. 01) ,BMI 及 WHR 无明显变化 ( P >0. 05) ; 达英-35 组各指标治疗前后差异均无统计学意义 ( P > 0. 05) .治疗后各组体重、BMI、WHR 比较差异无统计学意义 ( P > 0. 05) .

　　3. 3 各组患者治疗前后血清性激素水平比较表 2 示,治疗后天癸胶囊组 FSH、T 明显降低( P <0. 01) ; 格华止组治疗前后各指标比较差异无统计学意义 ( P > 0. 05) ; 达英-35 组治疗后 LH、T、LH / FSH 显着降低,SHBG 含量明显升高 ( P <0. 01) .治疗后达英-35 组 LH 较其他两组显着下降( P <0. 01) ,格华止组、达英-35 组 E2 较天癸胶囊组明显升高 ( P <0. 05) .达英-35 组、天癸胶囊组T 较格华止组明显下降 ( P < 0. 05 或 P < 0. 01 ) .达英-35 组明显升高 SHBG,下调 LH/FSH,与其他两组比较差异有统计学意义 ( P <0. 01) .

　　3. 4 各组患者治疗前后血糖及血脂代谢水平比较表 3 示,治疗后天癸胶囊组、格华止组各时段血糖与治疗前比较差异无统计学意义 ( P >0. 05) ;达英-35 组治疗后 0、30min 血糖水平较治疗前明显升高 ( P <0. 01) .

　　天癸胶囊组、达英-35 组治疗前后 0、30、60、120、180 min 血胰岛素水平比较,差异无统计学意义 ( P >0. 05) ; 格华止组治疗后 60、180min 血胰岛素水平较治疗前明显降低 ( P < 0. 05 或 P <0. 01) .各组治疗前 HOMA-IR 均 > 1. 66,提示各组患者均存在胰岛素抵抗现象.治疗后天癸胶囊组、格华止组 HOMA-IR 较治疗前明显下降 ( P <0. 05) ; 达英-35 组治疗前后 HOMA-IR 指数无明显变化 ( P >0. 05) .

　　治疗后血糖达英-35组0min较其他两组明显升高 ( P < 0. 01) ,天癸胶囊组 30min 较格华止组、达英-35 组明显下降( P < 0. 05) ,格华止组120 min 较达英-35 组明显下降 ( P < 0. 05) .治疗后胰岛素达英-35 组 0min 较格华止组明显下降( P <0. 05) ,格华止组 30min 较天癸胶囊组、达英-35 组比明显升高 ( P < 0. 01) ,60min 达英-35组较格华止组下降明显 ( P < 0. 05) .HOMA-IR 指数天癸胶囊组较格华止组、达英-35 组明显下降( P <0. 01) .

　　表 4 示,治疗后天癸胶囊组、格华止组 TC 较治疗前明显下降 ( P < 0. 05) ,格华止组 LDL 明显升高 ( P < 0. 05) ; 达英-35 组 HDL 较治疗前明显下降 ( P <0. 01) ,LDL 明显升高 ( P <0. 01) .治疗后格华止组较天癸胶囊组、达英-35 组 TC明显下降,TG 明显升高( P < 0. 05) ; 达英-35 组HDL 较天癸胶囊组、格华止组明显下降( P < 0. 01) ;天癸胶囊组较其他两组 LDL 明显下降( P <0. 05) .

　　3. 5 各组患者治疗前后卵巢体积比较表 5 示,天癸胶囊组治疗后两侧卵巢体积均明显缩小 ( P < 0. 01) ; 格华止组治疗前后两侧卵巢体积无明显变化 ( P >0. 05) ; 达英-35 组治疗后两侧卵巢体积明显缩小 ( P < 0. 01) .治疗后各组左侧卵巢体积比较差异无统计学意义 ( P > 0. 05) ,右侧卵巢体积天癸胶囊组及格华止组较达英-35 组明显缩小 ( P <0. 05) .

　　3. 6 安全性分析

　　各组患者的血常规,肝、肾功能均未见异常.治疗过程中,天癸胶囊组未见明显不良反应.

　　格华止组患者初期均有不同程度纳呆、恶心、腹泻等胃肠道症状,3 周后症状减轻,未进行处理.达英-35 组 3 例患者出现下肢肿胀,体重增加明显,观察 1 周症状未加重,停药后好转.

　　4 讨论

　　PCOS 患者不仅出现高雄激素且常伴有高胰岛素血症或胰岛素抵抗,目前国际上现代医学治疗本病并没有取得很好的疗效,主要为对症治疗,调节月经周期[9].采用胰岛素增敏剂---二甲双胍治疗 PCOS 虽取得一定的疗效,但仍处于探索阶段;达英-35 有很强的抗雄激素作用,用以治疗 PCOS高雄激素血症取得良好疗效,但不利于糖耐量受损的 PCOS 患者长期服用.

　　PCOS 属于中医学 "闭经"、 "不孕"、 "崩漏"、 "症瘕"范畴.中医认为 PCOS 由于痰浊壅盛,瘀阻冲任,导致卵巢被膜增厚,间质纤维化,排卵不利以致月经失调、不孕; 痰浊壅盛,膏脂充溢肌肤,可见形体肥胖; 痰瘀气血互结为症积,故卵巢成多囊性改变.我院研究团队开展了以补肾化痰治疗 PCOS 的全新探索和临床实践,组成天癸方[10 -11].研究发现,其对克罗米芬耐药的 PCOS高胰岛素高雄激素血症促排卵率达 50% ~ 60%,妊娠率 30% ~ 40%,优于西药二甲双胍 11% ~15% 的促排卵率[12].天癸胶囊由滋补肾阴、活血化痰的中药组成,这些药物对基质降解具有重要作用,对 PCOS 的卵泡被膜纤维化增生可能起对抗作用,对垂体、肾上腺、卵巢的内分泌、胰岛素起多水平调节作用; 能改善局部靶细胞胰岛素拮抗; 降低卵巢、肾上腺来源雄激素,逆转神经-内分泌-代谢网络的失控,促使排卵和减肥[13].

　　本研究结果表明,天癸胶囊与格华止比较,能明显改善月经周期,恢复排卵率,明显降低 FSH及 T 水平; 提高 PCOS 患者的胰岛素敏感性,与格华止均能降低 HOMA-IR.天癸胶囊能明显降低PCOS患者血 TC 水平,而格华止虽然也能明显降低TC 水平,但同时也明显升高了 LDL 的含量,这对于血脂代谢平衡是不利的.天癸胶囊较格华止能明显缩小卵巢的体积,可能对于卵泡膜细胞过度增生有抑制作用.天癸胶囊与达英-35 比较,能明显降低患者体重,而达英-35 可使患者体重增加; 与达英-35 均有较好的降雄激素作用; 在糖代谢研究方面: 天癸胶囊对 OGTT 影响不大,能明显降低HOMA-IR,增强胰岛素敏感性; 而达英-35 在 0、30 min 血糖升高较明显,对胰岛素抵抗情况无显着改善; 在脂代谢方面,天癸胶囊较达英-35 比较能显着降低总胆固醇含量,达英-35 治疗后对血中TC、TG 有升高趋势,而且还能降低 HDL 含量,升高 LDL 水平,这对于甾体激素的合成和分泌平衡是不利的.另外,天癸胶囊与达英都可以使卵巢的体积明显缩小,减轻卵巢的多囊性改变.

　　治疗过程中,天癸胶囊组未见明显不良反应,而格华止组及达英-35 组治疗后有轻度不良反应,说明天癸胶囊可长期用于治疗 PCOS.

　　参考文献

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