器官纤维化中整合素的作用研究综述

　　摘要：整合素 (Integrin) 是一种跨膜糖蛋白, 普遍存在于细胞中, 是控制各种生理细胞功能的异二聚体表面受体[1]。纤维化 (fibrosis) 是指各种组织的变性和硬化性, 并可归因于包括胶原在内的细胞外基质成分的过度沉积, 是各种慢性炎症反应的最终结果。在器官纤维化进程中, 整合素主要对介导细胞与细胞外间质 (extracellular matrix, ECM) 的作用具有重要的影响, 目前研究发现整合素在正常细胞质中表达活跃并随着纤维化的发展进程而发生改变。在本文中主要对整合素参与器官纤维化的过程做一综述。

　　关键词：整合素; 整合素受体; 纤维化; 细胞通路;

　　作者简介： 颜羽昕 (1994-) , 女, 内蒙古医科大学2018级在读硕士研究生。; *马月宏, 副教授;E-mail:myh19982002@sina.com内蒙古医科大学基础医学院;010059;

　　收稿日期：2019-03-21

　　基金： 国家自然科学基金资助 (81560706);

　　Received： 2019-03-21

　　1 整合素通路

　　整合素是ECM由细胞分泌到细胞外间质中的大分子物质，由α和β两个亚单位形成的异二聚体细胞表面黏附受体，主要作用为支持并连接组织结构、调节组织的发生和细胞生理活动的一种蛋白的受体，与ECM关系十分密切。迄今已发现18种α亚单位和8种β亚单位形成与基质分子不同配体特异性的24种不同的异二聚体[2]。每个亚基含有长的细胞外结构域，跨膜区和能够连接肌动蛋白细胞骨架并触发信号转导事件进入细胞的细胞质结构域[3]。整合素作为细胞膜表面受体，在介导细胞与ECM之间相互作用中起重要作用：首先，有两种细胞信号传导途径，由外传递到内，起到调节细胞内多种生物学功能[4]、介导骨架重构的作用，由内传递到外，调节配体的亲和力[5]；其次，介导细胞与细胞、细胞与ECM之间的相互黏附，是细胞黏附分子家族的重要成员之一；同时，还有介导细胞与ECM之间的双向信号传导的作用，并且与组织修复和纤维化形成的关系也十分密切。按照其结构特点可分为5类：整合素家族、免疫球蛋白超家族、选择素家族、钙离子依赖的细胞黏附素家族透明质酸黏素[6]。整合素家族成员多而复杂且在细胞反应过程中参与度高。

　　2 器官纤维化

　　纤维化发生于多种器官的慢性炎症反应，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命，在人体各主要器官疾病的发生和发展过程中均起着重要作用。研究表明，纤维化的关键细胞介质是成纤维细胞，当其被激活时，成纤维细胞产生大量胶原纤维从而形成组织或器官的生理或病理纤维化现象。例如，在肺纤维化过程中，高活性的肺泡上皮细胞（AECs）产生大量的中介物，导致成纤维细胞、肌成纤维细胞的数量增加[7]；在心肌纤维化过程中，心脏成纤维细胞（CFS）增殖，分化为肌成纤维细胞[8]；在肝纤维化过程中，活化的肝星状细胞（HSC）驱动对损伤的纤维反应和肝硬化的发展[9]；在肾纤维化的过程中，由间质炎性细胞浸润以及成纤维细胞活化和增殖参与[10]。

　　3 整合素与肺纤维化

　　肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常（疤痕形成）。大部分患者病因不明，预后不良，且治疗效果欠佳。

　　解整合素-金属蛋白酶17 (a disintegrin and metalloproteinase-17, ADAM17）属于解整合素-金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinases, AD-AMs）家族成员之一，又称为肿瘤坏死因子α转化酶，参与多种细胞间黏附和细胞外基质的降解，在剪切脱落多种跨膜蛋白分子胞外域的过程中起重要作用[5]，并参与炎症、肿瘤和纤维化疾病的过程。张辉等[11]研究发现，ADAM17在博莱霉素致小鼠肺间质纤维化的造模实验过程中表达水平上调。Vallath S等的实验表明急性肺部炎症、哮喘等疾病和肺纤维化过程中都有EGFR信号通路的参与，在方文燕[12]的研究中发现EGFR活化后可正反馈促进ADAM17的表达，由此可以证明整合素通路在肺纤维化的过程中发挥作用。

　　程义局[13]的研究发现，重要的促纤维化因子PDGF-BB (PDGF-BB）是促纤维化因子之一，人体内大部分器官的纤维化过程中都有它的参与，包括肺纤维化[14]、肝纤维化[15]、皮肤纤维化[16]等，在纤维化反应过程中PDGF-BB的水平明显增加[14,15,16]。刺激人肺成纤维细胞可诱导FAK和FN的受体与整合素β1结合：FA介导PDGF-BB诱导HLFs（目前，HLFs迁移改变被认为是促使肺纤维化的发病机制之一）的迁移主要通过整合素β1[13]。由此可以证明在器官纤维化过程中，在整合素β1的作用下，PDGF-BB可以促进组织纤维化的发生。尤其是位于细胞表面的整合素和ECM之间产生的相互作用，在促进和指导细胞迁移的过程中起着关键的作用。

　　4 整合素与心肌纤维化

　　心肌纤维化是以胶原过度沉积以及细胞外基质增多为特征的慢性病理过程，纤维化发展在一定程度上影响着心肌梗死、高血压病、肥厚性心肌病及心力衰竭等多种心血管疾病的预后及转归。心肌纤维化是影响心血管疾病预后和增加心血管疾病死亡率的重要原因之一。

　　在已经形成纤维化的心肌组织中，大部分整合素β1和β3的亚基以及多种α链都能被检测到。正常心肌组织中主要表达含β1亚单位的整合素，如α1β1、α5β1和α7β1，他们能与蛋白结合并参与成纤维细胞和ECM的交流。若心肌细胞缺少β1整合素的表达会导致小鼠在6mo时出现心肌纤维化和扩张[17]，在林传钦等[18]的实验中，原代心肌细胞在LPS刺激诱导24h后随着整合素β1作为主要的Ⅰ型（纤维状I型胶原蛋白是经由低表达α2β1整合素介导的成纤维细胞分化与增殖，同时这种病理变化与PTEN/PI3K/Akt通路相关[19]）和Ⅲ型（Ⅲ型胶原是人体内多种内脏和皮肤细胞外基质的主要组成部分）胶原受体表达增加或减少时，心肌纤维化标志基因（TGF-β1和MMP-9）表达上调或下降，心肌纤维化程度随之增减。这一结果表明整合素β1信号可能成为治疗心肌纤维化新的方向。

　　5 整合素与肝纤维化

　　肝纤维化的形成主要依赖于肌成纤维细胞（MFB）分泌的细胞外基质（ECM）增多。肝脏损伤时，肝星状细胞（HSC）受到旁分泌刺激作用（如TGF-β等）转化成MFB，导致ECM合成增加。去除损伤部位后，旁分泌渐渐失去作用，但HSC仍可通过自身分泌的ECM或是邻近HSC的旁分泌作用不断自我激活。

　　肝纤维化是自身拥有的可逆的创伤修复反应，在纤维化生成的过程中，ECM可来源于不同类型的细胞，包括：肝星状细胞、汇管区成纤维细胞、骨髓来源的间充质细胞和纤维细胞、上皮-间皮转化的肝细胞或者胆管上皮细胞等[20]。而参与肝纤维化的细胞因子包括TGF-β1、PDGF-BB、IL-17、IL-22等[21]，参与肝纤维化的细胞通路包括整合素α5β1、整合素α6、整合素avβ3、整合素α5、整合素α1等。

　　整合素在肝纤维化的过程中表达上调，在与其他细胞通路的共同作用下，促进纤维化的生成。例如TGF-β诱导整合素α1β1和α2β1的表达，其介导胶原重塑和肌成纤维细胞收缩，整合素αvβ3的激活增强TGF-β介导的胶原合成。以及αvβ6通常在健康上皮细胞中不表达，但在纤维化疾病中表达明显增多，与TGF-β和磷酸化Smad2/3的表达一致并呈明显正相关。在组织纤维化过程中，在整合素和TGF-β共同作用下形成正反馈循环介导胶原重塑，阻断αvβ3、αvβ6或TGF-β等通路的激活减少其表达量，降低胶原合成率，降低ECM的异常沉积，可能会是治疗纤维化疾病的新靶点[22]。对肝脏纤维化程度进行分级是诊断肝病及预后评估的重要指标，有助于研究人员更好的了解肝病进程。

　　6 整合素与肾纤维化

　　肾纤维化是几乎所有慢性肾脏疾病的最后常见阶段，其特征是细胞凋亡增加、上皮细胞向间质细胞转化和炎性细胞浸润[23]。它的发病原因有很多，导致肾间质纤维化的可能诱因包含肾间质的药物损伤、慢性炎症、频繁染发等[24]。其中成纤维细胞是纤维化的关键效应，主要参与细胞外基质的过度生成[25]。

　　器官的纤维化并不是其中一种或两种细胞因子和蛋白结合就能完全产生并形成病灶的，它是由多种细胞因子和蛋白结合形成的一种机体自我保护机制，当这种保护机制的平衡因外界因素干扰、刺激而打破就会形成病灶从而干预人体自身的正常生理活动。目前，病理性纤维化的临床影响巨大，但治疗方案极为有限，在很大程度上是支持性而非治疗性，了解导致组织纤维化发展的细胞和分子途径对于确定潜在的治疗靶点至关重要。在器官纤维化的过程中，整合素作为其参与者起到重要作用，因此，通过整合素通路干预这种病理性的纤维化过程进行治疗是可以阻断、并逆转病灶结果的。随着对整合素家族研究的逐渐深入，细胞因子与蛋白结合的各条通路间的关系逐渐明确，我们可以通过整合素通路能够干预器官纤维化的特点成为治疗新靶点，以达到逆转纤维化的进程，解决器官病理性纤维化病灶的治疗难题。

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