脂肪因子CTRP3与心血管疾病及代谢性疾病的关系,病理学论文

　　摘要：　近年来许多研究表明脂肪组织作为内分泌器官在人体代谢中起着不可或缺的作用。研究发现，脂肪组织可分泌多种脂肪因子，这些脂肪因子将脂肪组织、代谢及多种疾病联系在一起。C1q肿瘤坏死因子(TNF)相关蛋白3(CTRP3)是一种新近发现的脂肪因子，属于C1q/TNF超家族，与脂联素有高度同源性。CTRP3以内分泌的方式对心血管、代谢、炎症等相关疾病发挥多种作用。关于CTRP3的研究趋于深入和多样化，因此本文将重点阐述CTRP3在心血管及代谢相关疾病方面最新的研究进展，为CTRP3的进一步研究提供新的线索。

　　关键词：　CTRP3; 心血管疾病; 代谢性疾病;

　　随着疾病谱的变化，慢性病已引起人们的关注。慢性疾病，其特点是进展缓慢，病程长，死亡率高，占全世界死亡原因的60%以上[1]。心脑血管病、糖尿病是常见的慢性病，严重影响人们的身体健康。近年来发现脂肪组织不仅仅是一个脂类代谢器官，其分泌的多种脂肪因子对人体代谢有着多种不可忽视的影响。CTRP3是一种新近发现的CTRP家族的脂肪因子，与脂联素同源[2]。到目前为止，已有大量关于CTRP3的研究，其抗炎、抗氧化、抗凋亡等特性使其在心血管及代谢性疾病方面有很大的保护潜力，所以本文综述了CTRP3在这些疾病研究方面最新的进展，以便为进一步更好的研究CTRP3提供线索。

　　一、CTRP3的结构和受体

　　CTRP3也被命名为cors26、cartducin、cartoninc，具有一系列的N端胶原重复序列(Gly-x-y)和高度保守的C端球状结构域，是脂肪组织分泌的一种脂肪因子，由两个剪接体组成，分别为CTRP3A和CTRP 3 B,CTRP3 A可防止CTRP3 B在血清中迅速降解[2]。

　　Li等应用新的配体受体捕获方法鉴定了溶酶体相关膜蛋白1(LAMP-1)和溶酶体膜蛋白2(LIMPⅡ)为CTRP3在肝癌细胞(H4IIE)的潜在受体[2]。LAMP-1和/或LIMPⅡ是否是CTRP3在其他类型细胞的受体并介导其发挥一定的作用仍需进一步研究证实。若能揭示CTRP3发挥作用的受体将对其生物功能的探索及作为临床治疗靶点将有极大的促进作用。

脂肪因子CTRP3与心血管疾病及代谢性疾病的关系

　　二、CTRP3的表达

　　(一)CTRP3的组织表达

　　CTRP家族成员表达广泛，脑、心脏、肺、脾脏、肾脏、胸腺、脂肪组织、软骨、成纤维细胞、软骨细胞、血管平滑肌细胞、单核细胞和卵巢等都有CTRP3表达[2]。内脏(附睾)白色脂肪组织表达的CTRP3水平高于皮下(腹股沟)白色脂肪组织或肩胛间棕色脂肪组织[3]。Kwon等[4]发现CTRP3在乳汁中的浓度差异较大，范围在2～80 ng/m L，而且肥胖母亲(BMI>30 kg/m[2])的乳汁中CTRP3表达水平明显升高，同时胰岛素和瘦蛋白也上升。母乳中CTRP3水平是否与血清中的CTRP3水平相关有待进一步探讨。研究显示母乳喂养对肥胖和代谢紊乱有保护作用，肥胖母亲母乳中的CTRP3是否有利于儿童的健康及其可能的机制有待进一步阐明。Chen等人的研究表明CTRP3不仅存在于脐带血中，而且可能参与胎儿的生长发育，过期妊娠婴儿的血清CTRP3水平高于适合胎龄婴儿[5]。然而脐带血中CTRP3的来源仍有待验证，过期妊娠婴儿血清中增高的CTRP3水平是否只是参与了生长发育，是否有其他作用尚需进一步研究。目前没有直接证据表明婴儿之间的CTRP3水平存在性别差异，而研究发现成人的CTRP3血清水平存在性别差异，表明性激素可能参与调节循环CTRP3水平。表1列出了CTRP3与性别和其它变量之间的关系[6,7]。

　　表1 CTRP3与性别及其他变量之间的关系

　　“↑”表明CTRP3表达水平在受试者中上升;“↑↑”表明CTRP3水平显着上升;“↓”表明受试者的CTRP3水平下降;“-”表明CTRP3水平无显着变化;“/”表示目前无研究报导;T2D+CAD:2型糖尿病并发冠状动脉疾病;“↓↓”表示受试者CTRP3水平明显下降

　　(二)CTRP3与其他指标的关系

　　CTRP3可能是预测代谢性疾病的一个生物标志物，研究发现CTRP3与许多心脏代谢危险因子呈显着负相关。CTRP3与性别相关。血清CTRP3水平与种族(定义为白人和非白人)、体重指数、甘油三酯、腰围、内脏脂肪面积、体脂、体脂率、谷丙转氨酶、空腹血糖、HbA1c、空腹胰岛素水平、HOMA-IR指数(评价胰岛素耐受的体内稳态模型)、CRP、IL-6、TG、胰岛素、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、hs-CRP和颈动脉内膜中层厚度(IMT)等负相关[6,8]。CTRP3浓度与HDL-C、脂联素、出生体重z评分、胎盘重量等呈正相关，多因素回归分析显示血清甘油三酯和hs-CRP对血清CTRP3水平有预测作用[6,8]。这些数据显示了CTRP3与糖、脂代谢及炎症的关系及其在预测相关疾病中的应用前景。

　　三、CTRP3和心血管疾病

　　心衰伴射血分数降低(HFr EF)患者的CTRP3水平与左室射血分数正相关，与脑钠肽负相关，并与疾病的严重程度成正比，36个月的随访后发现低于百分位数25的CTRP3水平可预测总发病率和死亡率[9]。研究表明CTRP3可通过抑制炎症、减轻氧化应激、增强心肌收缩力、促进能量生成、减轻病理性重塑、促进血管生成等多种途径对心功能不全发挥保护作用(图1)。CTRP3在心血管方面的研究总结见表2。

　　图1 CTRP3的心血管生物学功能总结

　　AMPK:AMP-activated protein kinase;Akt:protein kinase B;P38:Protein 38 MAPK;PGC-1α:peroxisome proliferator activated receptorγcoactivator-1α;c TnI:cardiac troponin I;tak1:transforming growth factorβ-activated kinase 1;PI3K:phosphatidylinositol 3-kinase;TLR4:Toll-like receptor;PPARγ:peroxisome proliferator-activated receptors

　　Yi等[10]之前的实验证明CTRP3通过激活AKT-HIF1α-VEGF信号通路促进心肌细胞-内皮细胞之间的信号交流而间接促进梗死边缘区新生血管生成，改善血液灌流，抑制梗死区的扩大。Zhang等[11]最近发现CTRP3可提高MSCs对小鼠心肌梗死的疗效，在间充质基质细胞(MSCs)进行CTRP3过表达提高了MSCs的存活和保留，并证明是通过包括ERK 1/2-MMP 9和ERK 1/2-Sod 2/MT1/2信号转导机制实现这种作用。再次从内分泌调节角度证明了CTRP3对心功能的保护作用。

　　心肌梗死后的心室病理性重塑严重影响心梗后心脏功能的恢复。CTRP3通过抑制心肌成纤维细胞的增殖、迁移和肌成纤维细胞的分化，减轻心肌梗死后和转化生长因子-β1(TGF-β1)诱导的心肌纤维化，从而抑制心肌梗死后的心室病理性重塑[10]。Zhang等[12]在鼠心肌肥厚模型中过表达CTRP3后改善了左室收缩功能，减轻了心肌肥厚和纤维化。并在体外实验中证明CTRP3可抑制肾上腺素引起的原代心肌细胞肥大。CTRP3可能是通过抑制p38/CREB通路并减轻了p38引起的内质网应激来保护压力超载引起的心脏病理性重塑和左室功能失调。但是Ma等[13]的研究表明CTRP3在心脏通过PKA激活了tak1-JNK信号通路，以自分泌的方式参与了压力超负荷引起的心肌肥厚的发展。关于CTRP3在肥厚型心肌病和压力超负荷性心肌肥厚人群中的表达水平是否有差异尚无相关临床研究报道。这种矛盾的结果可能是由于不同的疾病模型所致，也有可能是脂肪组织和心肌细胞来源的CTRP3发挥不同的作用。有研究表明褪黑素可通过促进脂肪组织分泌CTRP3减少心肌梗死后的应激反应和纤维化，而对心肌细胞分泌的CTRP3没有影响[19]。进一步表明了脂肪组织来源的CTRP3对病理状态心脏的保护作用，后面的研究中可能要关注心肌细胞和脂肪组织来源的CTRP3在心肌的氧化应激中作用是否不同，是否在心血管疾病中分别发挥不同的作用?

　　表2 CTRP3在心血管中的研究总结

　　NRVCMs:neonatal rat ventricular cardiomyocytes;NRCMs:neonatal rat cardiomyocytes;MAECs:Mouse aortic endothelial cells;MSCs:Mesenchymal stromal cells;AS:atherosclerosis;DOX:doxorubicin;ERK:extracellular signal-regulated kinase;MMP:matrix metalloproteinase 9;CREB:c AMP response element binding protein;Sod2:superoxide dismutase 2;MT1/2:metallothionein 1/2

　　Jiang等[20]认为CTRP3可能通过调节炎症而影响细胞外基质的功能从而在急性主动脉夹层的发展中发挥一定作用，与高血压组、正常组相比，CTRP3表达水平在急性主动脉夹层(AAD)组中下降，且与TNF-α和IL-6等负相关。但是CTRP3在AAD中下降的具体机制及其在AAD中的作用尚不清楚，在AAD模型中进行CTRP3过表达是否会有保护作用?且本项研究发现与正常人群相比，高血压组CTRP3水平无明显不同，与之前的研究(Deng等．2015)结果矛盾，可能与样本量较小、高血压严重程度、代谢状况等有关系。CTRP3表达水平与高血压的关系仍需大样本研究证实。

　　四、CTRP3与代谢性疾病

　　(一)CTRP3与肥胖和脂代谢

　　肥胖已成为世界范围内的大流行。肥胖个体患肥胖并发症的风险较高，脂肪因子在肥胖的发展过程中起着重要作用。肥胖个体中CTRP3血清水平明显低于瘦组，BMI可能是血清CTRP3水平的预测因子，低水平的CTRP3可能与肥胖相关的代谢紊乱的病理生理学相关(Wolf等．2015)。3T3-L1脂肪细胞分化过程中CTRP3表达水平降低，进行CTRP3过表达后显着降低了3T3-L1脂肪细胞中的脂质含量及脂肪形成相关标志物，表明CTRP3在脂肪细胞分化过程中可能负性调节脂代谢[21]。Wolf等对小鼠进行CTRP3基因敲除后发现其肝脏、脂肪、血清中的TGFβ1表达水平降低，血清IL-6水平增高。并且发现喂养低脂或高脂饮食时对其全身糖代谢、胰岛素敏感性、禁食诱导的肝糖异生作用影响很小或没有影响，然而高脂饮食喂养时它们的肝脏体积明显减小，尽管其甘油三酯含量略有增加。表明CTRP3可能在调节肥胖相关的肝脏大小和循环细胞因子水平中发挥着肯定的作用[3]。CTRP3可能在脂代谢中发挥一定作用，但这种作用在全身脂代谢的生理调控和病理状态下是否有意义需进一步研究。

　　(二)CTRP3与糖尿病

　　CTRP3水平与2型糖尿病的发生呈负相关，是影响胰岛素抵抗的独立因素[22]。血清CTRP3水平在2型糖尿病(T2DM)患者中明显低于对照组，在进行口服糖耐量试验后明显降低(Ban等．2014)。

　　Li等(2014)外源性给予CTRP3后降低了胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞的糖摄取和消耗及TNF-α、IL-6等水平，增加了PI3K的蛋白表达水平，并呈剂量依赖性，表明CTRP3可能通过减轻炎症、增强胰岛素信号传导等途径改善胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞的胰岛素敏感性。在从胰岛素抵抗到显性糖尿病发病阶段的T2DM大鼠模型中，CTRP3在内脏脂肪组织中的表达逐渐降低，而Exendin-4(GLP-1受体激动剂)则增加了其在这类动物中的表达，并且证明是通过PKA信号通路增加3T3-L1脂肪细胞的CTRP3 mRNA和蛋白表达(Li等．2015)。以上结果提示了CTRP3在改善胰岛素抵抗中的作用。明确Exendin-4增加CTRP3表达水平的机制有助于理解CTRP3对糖代谢的具体作用。

　　Li等(2017)发现妊娠期糖尿病患者的空腹血浆CTRP3水平明显低于对照组，与HDL-C、HOMA-β正相关，与孕前体重指数、空腹血糖、餐后血糖、HOMA-IR、甘油三酯和VLDL-C负相关，并且表明空腹血糖是空腹CTRP3水平的独立影响因子。妊娠期糖尿病患者空腹血清CTRP3水平的降低可能在妊娠期糖尿病的发病过程中起着重要的代谢作用，但是其下降的原因及如何影响妊娠期糖尿病的发展仍需继续研究。Li等在动物实验中发现相较于肥胖状态，体重循环对脂肪组织功能的影响更大，体重循环通过降低CTRP3、PI3K、磷酸化PKB(Ser473)和GLUT 4的表达水平，增高IL-6和TNF-α表达水平，从而损害糖代谢和胰岛素敏感性[23]，提示了CTRP3在体重循环鼠中可能通过抗炎等作用对糖代谢和胰岛素耐受发挥保护作用。后面的实验中可进行CTRP3的过表达进一步研究CTRP3对体重循环鼠的糖代谢和胰岛素敏感性的作用及其发挥作用的信号通路。

　　CTRP3可能与糖尿病的并发症的发生相关并可能成为其潜在治疗靶点。Yan等[22]发现CTRP3水平的降低与糖尿病视网膜病(DR)的发生发展及其严重程度相关。CTRP3在人视网膜微血管内皮细胞中通过AMPK依赖性途径减轻了高糖高脂诱导的血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)增殖，提示CTRP3可能参与DR的炎症过程。且ROC和AUC分析表明CTRP3是增生型糖尿病视网膜病变的独立预测因子。需要更大的样本研究来证实CTRP3对糖尿病视网膜疾病严重程度的预测价值及其潜在的治疗作用。与对照组相比，血清CTRP3水平在糖尿病肾病组下降，并且与估计肾小球滤过率，HO-MA-IR独立相关[24]。Hu等[25]发现高糖刺激可显着降低肾系膜细胞中CTRP3的表达。CTRP3通过失活JAK 2/STAT 3信号通路来抑制高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖和细胞外基质的产生。表明了CTRP3在糖尿病肾病中可能的保护作用，但是其具体机制需要继续深入研究。

　　Flehmig等(2014)对141个临床样本的20个脂肪因子(包括CTRP3)血清表达水平进行了检测，并与HbA1c、HOMA-IR和空腹血糖相比较，发现它们预测T2DM的敏感性(78%对91%)及特异性(76%对94%)均较低。Ahmed等[7]在绝经后女性中发现与T2DM组相比，T2DM并发CAD(冠心病)组血清CTRP3水平降低，而CAD组血清CTRP3水平最低。因此，CTRP3可用于诊断、预后和跟踪有冠心病风险的绝经后女性糖尿病患者。与代谢正常的肥胖者相比，6个月的胰岛素混合物治疗后肥胖的2型糖尿病患者血清CTRP3水平下降，而中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)、网膜素-1(omentin-1)上升[26]。表明CTRP3在监测2型糖尿病患者胰岛素治疗相关的代谢变化方面具有潜在的诊断价值。CTRP3可能尚不能用于诊断T2DM，但在其他临床代谢性疾病的诊断及干预之后结果的预测评估中仍有应用的潜力。

　　(三)CTRP3与脂肪肝

　　Peterson等(2013)表明了CTRP3对脂肪肝可能具有保护作用，相较于野生型小鼠，CTRP3转基因小鼠对饮食诱导的肥胖(DIO)所致的肝脏脂肪变性的发展具有明显的抵抗力，其血清TNF-α水平降低，胰岛素敏感性也略有改善。而且在鼠H4IIE肝细胞中，重组CTRP3减少了脂肪酸和中性脂肪的累积。

　　Zhou等(2018)在对313名参与者进行三年随访后发现血清CTRP3水平与非酒精性脂肪肝的发展呈负相关。Zhang等[8]的研究显示在2型糖尿病患者中患有非酒精性脂肪肝者的血清CTRP3水平低于无非酒精性脂肪肝者，并且表明低血清CTRP3是中国初诊2型糖尿病患者患非酒精性脂肪肝的重要预测因素。这个结果进一步证明了血清CTRP3水平与糖代谢和脂代谢之间潜在的联系，CTRP3可能是糖、脂代谢之间联系的枢纽，有望成为代谢性疾病治疗的靶点。DeGroat等(2018)等发现在乙醇喂养模型中雌性鼠的血清CTRP3水平下降，而雄性鼠中没有变化。Trogen等[27]在动物模型中发现CTRP3在长期慢性而非短期饮酒的作用下，可减少肝脏甘油三酯的积累。表明CTRP3可能与酒精性脂肪肝的病理发展相关，且在不同性别中作用可能存在差异。

　　(四)CTRP3与骨代谢

　　骨关节炎和骨质疏松症是常见的老年退行性疾病，并且常常伴随发生。在绝经后妇女中骨质疏松患者血清CTRP3水平低于对照组，血清CTRP3水平与骨质疏松低风险相关(调整优势比=0.973,95%可信区间)，与股骨骨密度、腰椎骨密度呈正相关[28]。患有膝盖骨关节炎的绝经女性血清CTRP3水平低于对照组[29]。需要进行更大样本及对性别分别进行研究来证实CTRP3水平的下降是由于骨质疏松和骨关节炎疾病还是受试者绝经后激素水平的变化。原发性甲状旁腺功能亢进症患者CTRP3水平明显降低，并与骨质疏松有关。在Logistic回归分析中，只有CTRP3水平独立决定骨质疏松，降低CTRP3(每1 ng/ml)水平可使患者患骨质疏松的风险增加6.9%[30]。

　　五、结语

　　关于脂肪因子CTRP3的研究也越来越广泛和深入，许多研究表明CTRP3在心血管、糖脂代谢、骨代谢等方面发挥着重要的保护作用，显示了其在临床应用中的巨大的潜力。关于CTRP3的研究以下方面需要引起关注:(1)目前研究表明CTRP3在很多疾病中呈下降趋势，并与其它指标有明显相关关系，但是其能否作为相关疾病的临床预测或诊断指标尚需进一步研究;(2)CTRP3受体的明确对研究其作用及临床的应用有很大的促进作用，但是目前仍缺乏LAMPⅠ及LIMPⅡ在肝癌细胞系的功能验证及在其他细胞类型的验证，并且尚无其在原代细胞中进行验证的研究报道;(3)不同来源的CTRP3可能在相关疾病中发挥不同的作用，比如脂肪组织和心肌细胞来源的CTRP3对心血管疾病的作用;(4)成人CTRP3血清水平在不同的疾病中存在性别差异，在进行研究时应考虑这个因素。

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