视黄醇结合蛋白4与相关疾病的关系,病理学论文

　　随着经济的发展和生活水平的提高，我国非酒精性脂肪性肝病、2 型糖尿病、心血管疾病的患病率呈增长趋势。流行病学研究显示，总人群中非酒精性脂肪性肝病（ non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）的患病率为 20% ~30%,而在 2 型糖尿病患者中脂肪肝的伴随率为 60% ~80%[1],国际糖尿病联合会最新资料显示，2013 年全球有糖尿病患者 3. 82 亿，预计 2035年将达到 5. 92 亿[2],国内外已有研究证实，2 型糖尿病合并 NAFLD 患者其胰岛素抵抗、糖脂代谢均较单纯糖尿病者更加恶化，这增加了肝脏死亡率和心血管事件的发生风险[3].视黄醇结合蛋白 4（ retinol-bindingprotein 4,RBP4）通过影响葡萄糖的摄取与糖异生的调节，促进了组织器官胰岛素抵抗的发生，从而在相关疾病的发生、发展中起了关键性的促进作用。但 RBP4促使相关疾病进展的作用机制尚不明确，因此对 RBP4深入研究对人群中常见病与多发病的预防、诊断、治疗及预后估计有重大的意义。本文对 RBP4 与相关疾病的关系作一概述。

　　1 RBP4 概述

　　视黄醇结合蛋白（ retinol binding protein,RBP）是在体内负责结合并转运维生素 A 视黄醇类活性代谢物的一类蛋白质[4].RBP4 基因位于 10q,mRNA 全长914 bp,由 181 个氨基酸组成，相对分子质量为 21 kD,是视黄醇结合蛋白家族中的分泌型 RBP,是一种单一肽链的运载蛋白，有一个位点特异结合一分子维生素A,可将维生素 A 从肝脏中转运至靶器官，并可实现维生素 A 的细胞内转运代谢，RBP4 在协助维生素 A 发挥生理功能中起着重要作用[5].Yang 等[6]于 2005 年发现： RBP4 是一种新的参与胰岛素抵抗的脂肪细胞因子。通过基因芯片技术比较了脂肪组织特异性过度表达葡萄糖转运蛋白 4（ glucose transporter-4,GLUT4）和敲除 GLUT4 小鼠附睾脂肪组织的基因表达谱，从而鉴定出了这种新的细胞因子，并引起了众多学者对RBP4 的高度关注。近年来研究发现[7],RBP4 主要由肝细胞生成，其次为脂肪组织合成，它参与了胰岛素抵抗和肥胖的发生，可导致糖脂代谢紊乱。现在许多研究还发现，RBP4 在 NAFLD、2 型糖尿病、心血管疾病等多种疾病的发病过程中扮演了重要角色[8].
　　
　　2 RBP4 与 NAFLD

　　NAFLD 病程包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化，最终可能演变成肝硬化和肝癌。

　　NAFLD 的发生、发展涉及到生活方式、环境、遗传等因素，与胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、糖尿病等有关，被认为是代谢综合征的组成部分[9].RBP4 是与胰岛素抵抗密切相关的脂肪因子，许多学者研究发现，RBP4在 NAFLD 患者血清中呈高水平，在 NAFLD 的发生、发展过程中起着关键作用[10].Suh 等[9]将 140 位受试者分为 NAFLD 组和正常组，试验后发现 NAFLD 组血清 RBP4 浓度高于正常组，不仅如此，NAFLD 组的体质量指数（ body mass index,BMI）、舒张压、体脂率、甘油三酯均高于正常组。近期研究发现[11],脂肪滋养蛋白磷脂酶域 3（ patatin-like phospholipase domain-contai-ning 3,PNPLA3） I148M 基因型是循环中 RBP4 的独立决定因素，由此认为，PNPLA3I148M 可以通过对 RBP4的调控，影响人肝星状细胞中维生素 A 棕榈酸酯的水解，从而参与了慢性肝病的发生、发展。Yan 等[12]对106 例由 B 超诊断为脂肪肝的患者进行研究，结果显示男性血清 RBP4 水平高于女性。通过 Pearson 相关分析发现，女性血清 RBP4 水平与空腹血糖、HOMA-β、胰岛素分泌第一时相的增量有明显相关性，男性血清RBP4 水平则与 HDL-c、ALT、AST 相关；多元逐步回归分析发现女性患者 HOMA-IR 和 RBP4 与 HOMA-β 显着相关，而男性患者 HOMA-IR 和 BMI 与 HOMA-β 显着相关。由此认为：在女性 NAFLD 患者中，RBP4 可能通过 β 细胞功能障碍的发病机制参与疾病的发生、发展。Terra 等[13]把病理性肥胖（ morbidly obese,MO）女性作为研究对象，发现患有 NAFLD 的 MO 女性血液中 RBP4 水平明显高于单纯性的 MO 女性，中重度NASH 的 MO 女性肝组织中 RBP4 mRNA 高表达，而轻度 NASH 的 MO 女性肝组织 RBP4 mRNA 表达稍低。

　　Huang 等[14]发现，高水平的 RBP4、ALT、BMI 是儿童NAFLD 的独立危险因素。Romanowska 等[10]将 30 例由 B 超确诊为脂肪肝的儿童作为受试者，结果显示，患有 NAFLD 的肥胖儿童血清 RBP4 水平显着高于正常对照组，但在本试验中，血清 RBP4 水平与儿童脂肪肝的严重程度无明显相关性。朱丽丽等[15]用 SD 大鼠作为研究对象，发现与空白组大鼠相比，用高糖高脂饮食诱导的 NAFLD 模型组大鼠血清 RBP4、ALT、AST、TC、TG 水平均高于空白组。Wagnerberger 等[16]发现在果糖诱导的 NAFLD 小鼠模型中，其血浆 RBP4 及肝脏 RBP4mRNA 较空白组均高表达，再次表明 RBP4 调控了 NAFLD 的发生。

　　3 RBP4 与糖、脂代谢

　　T2DM 是一种慢性代谢性疾病，患者有不同程度的胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，而糖尿病的并发症也严重影响了人们的身体健康。RBP4 是一种存在于血液中的脂肪源性因子，被认为是 T2DM 的治疗、胰岛素抵抗、NAFLD、内脏肥胖的重要靶点[17].Yamauchi等[18]认为，GLUT4 敲除后使蛋白酶 β 亚基 1（ protea-some subunit beta type 1,PSMB1）的 Y149 位点磷酸化，促 PSMB1 易位进入 3T3-L1 脂肪细胞核，从而导致RBP4 高表达，促使胰岛素抵抗、T2DM、代谢综合征的发生。Yamaaki 等[19]通过试验发现，在 T2DM 受试者中血清 RBP4 水平与残端样微粒甘油三酯（ remnant-like particles triglyceride,RLP-TG）呈独立正相关，由此认为 RBP4 参与调控 T2DM 患者血糖代谢途途径。有研究报道，在人类染色体 10q 上靠近 RBP4 基因的一个区域与罹患 T2DM 高风险密切相关[20].Saucedo等[21]对 100 名妊娠妇女与 100 名正常妇女做了前瞻性试验，结果显示 RBP4 的两个变异的基因型（ rs3758539 与 rs34571439）与妊娠期糖尿病妇女的胰岛素水平和胰岛素抵抗密切相关。Bose 等[22]对健康非糖尿病基因高危人群研究发现，高水平的血清 RBP4与血清胰岛素、血糖、HOMA-IR 呈正相关，并且可以作为糖尿病发病的预测因素。近年有研究发现[23],睾酮缺乏的男性与雄激素受体完全缺乏的小鼠出现胰岛素抵抗并同时伴有脂肪组织的增加，研究者对敲除脂肪组织雄激素受体的小鼠（ fARKO）进行研究，结果显示fARKO 血浆及内脏脂肪组织中 RBP4 水平显着增加，而在雄激素受体激活的小鼠 3T3 脂肪细胞中，RBP4的 mRNA 表达下调。由此认为，RBP4 参与了雄激素受体信号通路相关的内脏性肥胖、胰岛素功能及糖代谢的调控。许多研究也表明了循环中 RBP4 水平与T2DM 相关的血管病变[24]、脑血管疾病[25]呈正相关。

　　Zhang 等[26]研究发现，RBP4 可作为 T2DM 大血管病变的独立预测因素。

　　4 RBP4 与心血管疾病

　　心血管疾病是严重危害人类健康的常见病，且近年来发病呈上升趋势，严重影响了人们的生活质量。

　　其中冠状动脉粥样硬化性心脏病是较为常见的心血管疾病，其发病率不断升高并呈低龄化趋势，还是糖尿病慢性并发症的主要死亡原因之一[27].Syed Ikmal等[20]对患有冠状动脉疾病的 T2DM 患者进行研究，认为 RBP4 对此类患者胰岛素抵抗及冠脉粥样硬化的发展起了关键的促进作用。Jialal 等[28]检测了代谢综合征患者血清瘦素/脂联素比值、RBP4/脂联素比值，与对照组相比较后发现，只有 RBP4/脂联素比值在代谢综合征患者血清中明显升高，并认为 RBP4/脂联素比值可以作为一个有用的预测心血管疾病的指标。还有人认为，体内 RBP4 稳态失衡，可视为亚临床冠状动脉粥样硬化的另一高危因素[29].脂代谢紊乱为冠心病危险因素，许多学者研究显示，循环 RBP4 水平与脂质水平呈正相关[30].Li 等[31]研究发现，血浆 RBP4 的浓度与心血管疾病密切相关；同时还发现，RBP4 通过激活 MAPK 信号通路，引起高胰岛素血症，从而促进了血管平滑肌的增殖。有学者[32]研究表明，血清RBP4 水平在单纯的高血压患者中显着升高，但在肥胖与非肥胖的高血压患者中无明显相关性。因此，检测循环血液中 RBP4 水平可以作为临床上早期发现相关疾病的一个新指标，并有望为早期干预提供新的治疗方法和途径。

　　5 RBP4 与其他

　　自发现 RBP4 是一种新的脂肪因子以来，许多研究已经证实它与 NAFLD、T2DM、代谢综合征、心血管疾病的发生、发展密切相关。Jia 等[33]通过分析发现多囊卵巢综合征（ polycystic ovary syndrome,PCOS）患者的血清 RBP4 水平高于正常组；同时还发现，肥胖或超重 PCOS 患者的血清 RBP4 浓度高于体质量匀称的PCOS 患者的血清 RBP4 浓度，由此认为，RBP4 可以作为识别患 PCOS 妇女的有用指标。另外，Jeon 等[34]通过对 54 例 PCOS 患者和 36 名正常女性进行试验，同样发现肥胖或不肥胖的 PCOS 患者血清 RBP4 浓度均高于正常对照组，因此认为 RBP4 与 PCOS 患者的代谢紊乱密切相关。另外，还有研究发现 RBP4 与妊娠期糖尿病[35]、子宫内膜异位症、先兆子痫等疾病有关，并可以成为反映疾病严重程度的指标[36].

　　综上所述，RBP4 作为一种新的脂肪因子，它可能是通过胰岛素抵抗、调节糖脂代谢等途径间接或直接地参与多种疾病的发生、发展，通过对 RBP4 的深入研究，有望在 NAFLD、2 型糖尿病、心血管疾病等疾病的早期预防、诊断、预后评估中起到关键作用，并为相关治疗提供新的方向和思路。