白细胞介素27及其与疾病易感性的相关研究综述

　　白细胞介素27(IL-27)能对多种类型的免疫细胞发挥调控作用,在抗感染、抗肿瘤免疫和自身免疫性炎症等机体免疫反应中起到重要作用。本文将对IL-27及其与疾病易感性的相关研究进展进行综述。

　　1 IL-27的分子结构
　　
　　IL-27是由p28(IL-12的p35相关多肽)和EBI3(EB病毒诱导的基因3)组成的蛋白二聚体。其中p28与IL-12的p35亚基同源,EBI3与IL-12的p40亚基同源。人p28和EBI3基因分别定位于DNA的16pl1和16p13.3位点。

　　p28与EBI3结合后,才能具有IL-27的生物学活性。人p28是由243个氨基酸组成的蛋白质;而EBI3基因编码的产物是由229个氨基酸残基组成的EBI3前体蛋白,经加工后,形成由第21~229位氨基酸组成的成熟EBI3。在生物体中,IL-27主要在抗原呈递细胞(单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞等)中产生,在活化的单核细胞、单核细胞衍生的树突状细胞和活化的巨噬细胞中表达水平最高,在IL-27的合成过程中,干扰素调节因子3(IRF3)发挥了重要作用。

　　2 IL-27的生物功能
　　
　　作为白细胞介素家族的一员,IL-27同时具有促进炎症和抑制炎症的双重性质[1]。在T淋巴细胞增殖分化的早期阶段,IL-27促进CD4+T细胞向I型诱导型调节性T细胞(Thl)方向分化,并能协同IL-22促进原始T细胞产生γ-干扰素(IFN-γ),同时提高单核细胞中IL-21、12、18和IFN等多种炎症细胞因子的表达。以上作用使IL-27具备促进炎症发生的功能。对于辅助性T细胞17(Thl7)和诱导型调节性T细胞(iTreg),IL-27能抑制其正常发育,并诱导IL-10的Tr1细胞,发挥抑制炎症的作用。

　　3 IL-27与疾病易感性的关联性研究

　　3.1IL-27与感染性疾病的关联性研究

　　3.1.1IL-27与结核性胸膜炎结核性胸膜炎是临床上常见的肺外结核病,是结核分枝杆菌及其代谢产物进入胸膜腔而引起的胸膜炎症。这种疾病的炎性反应会增加血管内皮和胸膜间皮的通透性,导致组织液渗出积于胸腔,从而产生大量胸腔积液。结核性胸腔积液中的淋巴细胞以T细胞为主,在胸膜腔大量聚集,但同时也可见于胸膜自身的恶性肿瘤或肺癌等其他部位恶性肿瘤的胸膜转移。

　　Yang等[2]发现,腺苷脱氨酶(ADA)与IL-27在结核性胸腔积液中的表达均明显高于肿瘤性胸腔积液,提示IL-27可能参与了结核性胸膜炎的炎性反应。同时,有研究者发现胸腔积液中IL-27和ADA的表达水平呈正相关关系,这说明胸膜腔局部的T淋巴细胞在病原体作用下被激活,释放ADA、IL-27,两者共同参与了机体的免疫反应过程。由此推测,IL-27和ADA的联合检测可作为临床鉴别结核性和恶性胸腔积液的有效指标[3]。

　　3.1.2IL-27与疟疾在不同类型的感染中,IL-27主要控制CD4+T细胞参与炎性反应,但它对记忆性CD4+T是否存在同样的调节作用,目前尚无任何研究模型证实。

　　GwyerFind-lay等[4]证实了在疟疾二次寄生虫感染时,IL-27受体(IL-27R)信号对调节记忆性CD4+T细胞的形成和维持发挥重要作用。

　　研究发现,虽然在感染伯氏疟原虫NK65后,原始或记忆性CD4+T细胞在IL-27R缺陷型(wsx-1-/-)小鼠的反应比野生型(WT)小鼠更大;但在持续感染20周后,记忆性CD4+T细胞在两种小鼠脾、肝或骨髓中的表达上无明显差异。研究者清除了初次疟疾感染后,发现记忆性CD4+T细胞在IL-27R缺陷型小鼠体内表达发生了变化:晚期记忆性CD4+T细胞在脾和肝的表达增加,同时IL-2在脾中的表达也有增加,而且同类疟原虫感染的wsx-1-/-小鼠与WT小鼠相比,前者表现出了对寄生虫抑制能力的明显增强。在对wsx-1-/-小鼠的二次感染中,对寄生虫的抑制能力与机体产生的多种先天或后天炎症因子、效应T细胞在肝脏中的迅速增多有关。这些实验表明,IL-27R信号在二次感染中对调节机体免疫起到了重要作用[4]。

　　3.2IL-27与非感染性疾病的关联性研究

　　3.2.1IL-27与变应性鼻炎(AR)目前认为AR的发病机制主要是特应性的个体和致敏原接触后,由IgE免疫球蛋白介导的递质释放,并且有多种免疫活性细胞和细胞因子共同参与的鼻黏膜慢性炎性反应性疾病。调节性T细胞(Treg)是参与变应性疾病的一类关键的T细胞亚群,能调控生理和病理性的免疫反应,以此来达到自我免疫平衡和免疫耐受的维持。

　　CD4+CD25+Treg作为调节性T细胞的主要分子类型之一,能分泌转化生长因子-β1(TGF-β1)和IL-10,而叉头状转录因子p3(Foxp3)是其重要的调控基因[5]。研究发现,CD4+CD25+Treg能有效地抑制Th2反应,以此来减少AR等变态反应性疾病的发生;而特应性患者体内的Treg的免疫抑制效应减弱,Foxp3和CD4+CD25+Treg明显减少,可以导致炎性反应与AR的发生。黄雪琨等[6]采用流式细胞术及酶联免疫吸附试验(ELISA)检测AR患者外周血中的IL-27、CD4+CD25+Treg及IL-10、TGF-β1等细胞因子的表达水平,并将检测的结果与健康人外周血中相应细胞因子表达水平进行对比,想以此来发现IL-27和Treg与AR的发病之间的关系。最终发现AR患者血清中IL-27的表达水平比对照组的表达水平明显降低,提示IL-27可能与AR的发病有一定关系。同时,变应性患者外周血中IL-27水平与CD4+CD25+Treg百分率、IL-10、TGF-β1的水平呈正相关,提示AR患者外周血中IL-27可能对CD4+CD25+Treg细胞的分化和功能表达具备免疫调节作用。

　　3.2.2IL-27与慢性阻塞性肺疾病(COPD)既往的研究已经证实在COPD患者的呼吸道中,高度活跃的炎性细胞如巨噬细胞和树突状细胞明显增加[7]。活化的巨噬细胞和树突状细胞是IL-27的主要来源;同时,IL-27可活化淋巴细胞产生炎症细胞因子以发挥其促炎症作用。因此,可以推测IL-27可能与COPD的发生机制存在一定的联系。然而,IL-27与气道炎症性疾病的具体关系,及其对病理免疫的作用尚不清楚。罗倩等[8]发现,与健康对照组相比,COPD急性加重期、稳定期患者血清中IL-27浓度都明显升高,并且急性加重期血清中IL-27浓度高于稳定期。进一步研究其与肺通气功能的关系,发现COPD患者血清IL-27含量与一秒用力呼气容积(FEV1)、一秒用力呼气容积/用力肺活量的比值(FEV1/FVC)呈显著的负相关。即COPD患者通气功能受限越严重,其血清中IL-27水平就越高。这与Cao等[9]的研究结果一致。因此,IL-27可能在COPD的发生发展中可能起到重要的促进作用。

　　3.3IL-27与肿瘤的关联性研究

　　3.3.1IL-27与人卵巢上皮癌Zhang等[10]通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法测定IL-27基因的多态性基因型,使用Cox比例风险模型和卡普兰Meier分析方法进行分析,探讨中国人群的卵巢癌特异性生存率(OCSS)。发现对照组和病例组之间的IL-27多态位点的基因型频率具有显著差异。单倍型分析显示单倍型AG,GG和GT能增加人群对卵巢癌的易感性,而AT则是一个保护性单倍型。此外卵巢癌患者IL-27p28-mRNA的表达明显下降。综上所述,IL-27的基因多态性可能与卵巢上皮癌有关。

　　3.3.2IL-27与多发性骨髓瘤(MM)研究发现,WSX.1和gpl30在正常浆细胞表面协同表达,被IL-27作用后,介导原癌基因STATl的激活,从而传递促癌信号[11]。

　　IL-27和IL-2共同作用于浆细胞后,明显上调了细胞中IgM分泌,抑制IgG分泌,对IgA的表达水平则无明显影响[12]。MM作为一种浆细胞恶性肿瘤,IL-27在其发病机制中的作用是研究热点。研究者发现,MM患者血浆中IL-27表达水平明显高于健康对照者,通过抑制血管新生,IL-27能显著抑制MM原代细胞和细胞系的增殖;同时,骨髓瘤细胞系U266、RPMl8226能自分泌IL-27。由此推测IL-27可能有促进MM细胞增殖的作用[13]。

　　IL-27在MM中的这一特异性分泌及其对MM的作用机制有待进一步研究,其有望成为未来治疗MM的新分子靶点。

　　3.4IL-27与自身免疫病的关联性研究

　　干燥综合征(SS)是一种累及泪腺、涎腺等外分泌腺的自身免疫病,发病机制尚不明确,学者推测其可能与细胞因子的异常表达有关[14]。最新研究发现,IL-27在缓解SS病情上起到一定的积极作用[15]。

　　IL-10作为抑炎细胞因子的代表,广泛来源于CD4+T细胞等多种细胞,并高表达于SS患者的涎腺及外周血中。而作为Th2的特异性转录因子,c-Maf可以启动CD4+T、Th2、Trl等细胞转录表达IL-10[16]。有学者发现,IL-10和IL-27在SS患者血清中的表达水平均显著增高,同时IL-27与SS疾病活动度评分(SSDAI)呈负相关,这些表明IL-27在SS患者体内的高表达可能对抑制炎症和改善病情起一定作用[17]。同时,在体外用IL-27刺激SS患者外周血单核细胞(PBMCs)后,通过流式细胞术发现CD3+CD8-IL-10+细胞百分率上调,证实IL-27能够促进CD3+CD8-T细胞表达IL-10,进一步检测PBMCs中转录因子c-Maf的表达量,发现其表达水平也显著提高。因此研究者推测,SS患者外周血中高表达的IL-27,可能通过上调转录因子c-Maf,从而促使Th2或Trl细胞分泌抑炎细胞因子IL-10,进而发挥免疫下调功能,缓解SS患者病情。

　　综上所述,IL-27对不同类型免疫细胞具有重要调控作用,尤其在调节CD4+T细胞分化与增殖方面具有重要作用。那么对于诱因不明的自身免疫性疾病类风湿性关节炎,IL-27基因多态性是否与类风湿性关节炎的易感性相关呢?对此,有学者采用聚合酶链式反应(PCR)技术检测类风湿性关节炎患者和健康对照者IL-27p28启动子区-964A/G,外显子区2905T/G、g.4730T/C的基因型,通过病例-对照研究对IL-27基因单核苷酸多态位点进行分析,结果并未检测到3个多态位点与中国汉族人群类风湿性关节炎显著相关[18]。但在类风湿关节炎发病机制中CD4+T细胞(Th1/Th0细胞)起重要作用,类风湿性关节炎患者的Th1成持续性活化的高反应状态,并且已发现IL-27的血清学变化对类风湿性关节炎的调控和缓解是有显著作用[19-20]。因此IL-27p28很有可能成为治疗类风湿性关节炎的新靶向因子。随着研究的不断深入,IL-27作为免疫调节因子,其基因及其表达产物与疾病发生发展关联的研究成果将越来越多,为免疫性疾病的发病机制研究和诊治提供新的理论基础和途径。

　　参考文献：
　　[1]李敬萍,关键,许西琳,等.IL-27在结核性胸膜炎胸水中的表达及其意义[J].吉林医学,2013,34(19):3752-3754.
　　[2]黄雪琨,杨钦泰,陈玉莲,等.变应性鼻炎患者外周血中IL-27和Treg细胞的相关性分析[J]　.中国组织化学与细胞化学杂志,2013,22(5):391-395.