3种神经营养因子研究综述

　　神经营养因子（ neurotrophic factors,NTF） 又称为神经营养活性物质，是对神经元存活具有支撑作用，对神经元再生和功能恢复具有促进作用的一类物质，临床上用于治疗老年痴呆、脑萎缩、帕金森病等神经性病症。 Levi -Montalcini 于 1952 年发现了神经营养因子[1],开辟了神经营养因子全新的研究领域。 随着该领域研究的不断深入，至今已发现的神经营养因子主要有蛋白类、小分子类和多糖类3 类物质。

　　1 蛋白类神经营养因子

　　蛋白类神经营养因子是自神经营养物质被认知以来人们研究和发现较多的一类，包括神经生长家族（ NGFs） 、神经分裂素类和脑源性神经营养因子家族（ GDNFs） . 其中 NGFs 包含神经生长因子（ NGF） 、脑源性神经生长因子（ BDNF） 、神经营养因子Ⅲ（ NT -3） 和神经营养因子Ⅳ（ NT -4） ; 神经分裂素可分为睫状神经营养因子（ CNTF） 和胶质细胞源神经营养因子（ GDNF） ; GDNFs 主要为神经营养因子抗体（ NTN） .

　　1. 1 神经生长因子（ NGF）

　　NGF 是最早被发现的神经营养活性物质，由118 个氨基酸残基组成，分子量为 13. 2 kD,主要来源于中枢神经系统、唾液腺、前列腺、蛇毒腺、胎盘组织以及脑内胆碱能神经元支配区。 研究发现NGF 在胚胎发育阶段可以维持神经元存活、促进神经元生长和发育，而在神经受损后能够阻止损伤神经细胞死，同时可以促进神经元的分化[2].

　　1. 2 脑源性神经营养因子（ BDNF）

　　BDNF 是德国神经生物学家 Barde 等在 1982年从猪的大脑中分离纯化出来的小分子蛋白质，一级结构由 119 个氨基酸残基组成，分子量为 12.3 kD.

　　BDNF 在中枢神经系统发育过程中，对神经元的存活、分化、生长和生理功能维持起到关键性作用[3],对受损神经细胞具有抗刺激，抑制凋亡、促进再生和神经通路修复功能； 在成人期的多项功能中，可以维持神经内环境稳定，对大脑可塑性相关过程如记忆、学习也起到重要作用[4].

　　1. 3 神经营养因子Ⅲ（ NT -3） 和Ⅳ（ NT -4）

　　NT -3 是 Maisonpierre 等 1990 年应用 PCR 扩增和克隆技术发现的，由 119 个氨基酸残基组成，分子量 13. 6 kD,也称为海马神经营养因子[5],其主要对新生神经细胞的生存具有至关重要作用。

　　NT -4 是 Hallbook 等人从非洲爪蟾和哺乳动物体中发现的，由 130 个氨基酸残基组成，分子量为14 kD[6 -7],其对外周感觉神经元和中枢神经系统特定神经元的生存起关键作用，在发育阶段的主要作用是促进交感神经元的存活[8 -9].

　　1. 4 睫状神经营养因子（ CNTF）
　　
　　CNTF 是 Adler 等学者于 1980 年从第 8 天鸡胚眼中分离到的，是一种酸性蛋白，由 199 个氨基酸残基组成，分子量为 20 kD. 之后，1984 年 Barbin等用 SDS 凝胶电泳方法纯化了 CNTF; Lin 等成功克隆了 CNTF 的线粒体 DNA. CNTF 蛋白分子的 N端不具有分泌蛋白所特有的信号肽，因此它不是一种典型的分泌因子，可能只是在损伤发生时，成熟胶质细胞以某种方式从细胞内释放出来，起到调节一种或多种神经肽的分泌、细胞的生长、分化与凋亡的作用[11 -13].

　　1. 5 胶状细胞源性神经营养因子（ GDNF）

　　GDNF 是 Lin 等于 1993 年发现的，成熟的 GD-NF 由 134 个氨基酸残基组成，含古硫氨基酸，分子量为 15 kD,其功能主要是预防保护多巴胺能神经元的退化。 GDNF 的分布很广，中枢神经系统的多巴胺能区域、腹侧苍白球、嗅结节以及梨状区等接受多巴胺能神经元支配的区域都有分布； 同时在非多巴胺能神经元支配的区域如胚胎小脑原基、丘脑、海马、基底前脑、脊髓背柱等的原代培养物中也可检测到 GDNF 的 mRNA 的表达[14]; 除神经系统外还分布于肾、肺、脾、心畦、睾丸、卵巢等外周组织中，尤其在前列腺、胎盘、胰、心、肾细胞等器官组织中表达较强。 最初研究认为 GDNF 是一种较强的多巴胺能神经营养因子，能特异性地促进大鼠胚胎中脑培养物中多巴胺能神经元的存活与分化[15]; 而Hudson 等研究发现，多巴胺的代谢也与存在剂量成相关性[16]; 但 GDNF 对成人脑部多巴胺能神经元的再生和突起生长的作用尚有待进一步研究证实。

　　1. 6 神经营因子抗体（ NTN）

　　NTN 为 Kotybauer 等 1996 年研究中国地鼠卵巢细胞培养基成分时发现的能促进颈上神经节内交感神经元存活的一种蛋白，其分子量为 25 kD.NTN 主要分布于脑外，另外在心、血液、卵巢、肺、肠道平滑肌等处也有分布，对神经系统、非神经系统发育和生理功能维持均有作用[17 -18].

　　随着研究的不断深入，更多的蛋白类神经营养物质被发现： 如白细胞抑制因子（ LIF） 、胰岛素样生长因子（ IGF） 、表皮生长因子（ EGF） 、神经球蛋白（ NGB） 等。
　　
　　2 小分子类神经营养因子

　　目前已发现的具有神经营养及促进神经再生作用的小分子化合物主要为以 FK506、环孢素 A 及雷帕霉素为代表的免疫抑制剂和以 FKBP -12、FK-BP -52 为代表的亲免疫因子，还包括 FK506、CPI -1046、CEP -1347、VA -10367、AIT -082 等。 其中研究较为成熟的是 FK506 和 GPI -1046.

　　2. 1 FK506

　　FK506 为大环内酯类结构的一种免疫抑制剂，分子式为 C44H69N012H20. 1984 年研究者从日本筑波地区土壤中链霉菌样本中发现，Gold 等 1993 年首次报道其具有神经营养和加速神经损伤修复的功能。 FK506 在神经再生、损伤修复方面的研究逐渐升温，并取得了显着进展： 如 Gold 等再次研究发现，FK506 可促进大鼠坐骨神经损伤后轴突再生率的提高； Lyons 等也提供了 FK506 可促进培养的大鼠背根节神经突起生长的证据； Wang 等发现其促神经再生的作用具有剂量依赖性[19 -20].

　　2. 2 CPI -1046

　　CPI -1046 是由美国 Amger 生物公司合成的，具有与 FK506 免疫抑制剂具有相似的化学结构。

　　Steiner 等以氯苯丙胺损伤的 5 - 羟色胺神经元造模，GPI -1046 给药，结果表明其具有促进其神经纤维生长的活性的功能[21],另外一些研究还表明，GPI -1046 可促进损伤神经结构、功能的修复。

　　3 多糖类神经营养因子

　　多糖是动植物生命体中大量存在的物质之一，具有多种生物活性。 近年来，在多糖类物质中发现了具有神经营养活性的多糖： 如方积年等[22]从植物夹竹桃花中分离纯化得到 1 个对肾上腺髓质中变异的类神经细胞（ PC12） 具有明显分化作用的多糖； Sun C 等从海洋真菌中分离纯化到 1 个对受H2O2损伤的 PC12 神经细胞具有显着保护作用的多糖； 之后，杨娟等[23]从刺梨中分离纯化得到 2 个对 PC12 神经细胞具有分化作用的纯多糖； 刘树辉等[24]发现枸杞多糖能明显加快骨髓间充质细胞向神经元样细胞分化； Chicoin 等2007 年从冬虫夏草中分离纯化获得 1 个对 PC12 样神经细胞有保护作用的多糖。 另外具有神经营养活性的土党参多糖、香菇多糖等均有报道[25].

　　4 展望

　　当前研究发现的神经营养因子部分已用于临床，如蛋白类和小分子类神经营养因子； 但在应用过程中存在一定的局限性，主要表现在药物成本昂贵，应用面窄等方面。 新发现的多糖类神经营养因子的进一步研究开发，必将为神经营养素的来源和应用翻开新的一页。

　　参考文献：
　　[1]郭雨霁，李盛芳。 神经营养因子家族及其受体的研究进展[J]. 神经解剖学杂志，2001,17（3） : 288 -294.