直接作用抗病毒药物在丙型肝炎人群的应用进展

　　针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物研究得到了迅速发展，这些药物被统一命名为直接作用抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs），包括非结构蛋白（non-structural, NS）3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等[1].NS3/4A 蛋白酶抑制剂抗病毒效果较强，对基因1型具特异性，但耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。

　　NS5A蛋白抑制剂抗病毒效果较强，可针对基因1型和4型，但耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂抗病毒活性为中度，为基因1型特异性，耐药屏障较低；核苷类似物抑制剂抗病毒效果较强，可针对多种基因型，耐药屏障较高，药物相互作用较少[2-3].

　　2011年以来，以上三类药物中的多种药物已陆续在美国和欧洲等地上市（表1）[4] ,在临床试验和实践中都取得了比较好的疗效。本文对已经上市的DAAs的临床应用方案、适用人群及疗效进行简要阐述，并介绍DAAs治疗在特殊人群中的应用进展。

　　1 DAAs的临床应用

　　1.1 Simeprevir Simeprevir必须与聚乙二醇干扰素（pegylated interferon, Peg-IFN）α和利巴韦林联合（PR）使用，且仅适用于基因1型和4型患者。具体的给药方案为：

　　Peg-IFN α（1次/周）┼利巴韦林（<75 kg和≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d）┼simeprevir（150 mg,1次/d）联合治疗12周，之后对于初治以及既往PR治疗复发的患者再单独应用PR治疗12周（总疗程24周）；对于既往PR治疗部分应答或无应答者应再治疗36周（总疗程48周）。对于经直接测序检测到基线存在NS3蛋白酶序列Q80K变异的基因1a型患者，不采用该联合方案。不过，我国丙型肝炎患者中基因1a型仅占1.4%左右，因此受此变异影响不大[5].我国和韩国Ⅲ期临床试验数据显示，初治基因 1 型患者采用该方案的持续病毒学应答 （sustained virologicalresponse, SVR）率为91%,且耐受性良好；白细胞介素28B基因CC型患者SVR率为94%,非CC型患者为79%;Metavir评分为F4的5例均获得了SVR[6].

　　以该三联方案治疗的患者如在治疗第4、12 或24周时，采用灵敏试剂检测HCV RNA（检测下限≤15 IU/ml）为阳性，应停止治疗，更换为包括另一种DAAs的含干扰素（interferon, IFN）的治疗方案，或者不包括蛋白酶抑制剂的无IFN治疗方案。如患者出现皮疹和间接胆红素升高但不伴ALT升高，可能与simeprevir相关。

　　1.2 Sofosbuvir接受

　　sofosbuvir治疗的患者，应定期监测肾功能。

　　1.2.1 Sofosbuvir┼PR Sofosbuvir┼PR联合治疗适

　　用于所有基因型患者。给药方案为：Peg -IFN α（1次/周）┼利巴韦林（<75 kg 或≥75 kg 患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d）┼sofosbuvir（400 mg,1次/d），治疗12周。国外数据显示采用该方案治疗基因1型初治患者总SVR率为89%,基因1a型为92%,而基因1b型为82%[7];既往PR治疗失败的基因1型患者SVR率预计为78%[8].基因2型肝硬化和（或）经治患者可选择此方案。

　　1.2.2 Sofosbuvir┼利巴韦林联合治疗Sofosbuvir和利巴韦林联合使用，适用于基因2型和3型患者。给药方案为：

　　sofosbuvir（400 mg,1次/d）┼利巴韦林（<75 kg 或≥75 kg 患者的剂量分别为 1000 mg/d、1200 mg/d）。基因2型患者疗程为12周，但是肝硬化尤其是肝硬化经治患者，疗程应延长至16~20周。该方案治疗基因2型患者总体SVR率为95%,无肝硬化患者可达97%,而肝硬化患者为83%[7].基因3型患者疗程为24周，非肝硬化初治患者采用此方案SVR率为94%,非肝硬化经治患者为87%,而肝硬化经治患者SVR率仅为60%,因此基因3型肝硬化经治患者不建议选择此方案[9].

　　1.2.3 Sofosbuvir┼simeprevir联合治疗Sofosbuvir和simeprevir联合治疗适用于基因1型和4型患者 . 给 药 方 案 为 :sofosbuvir（400 mg,1次/d）┼simeprevir（150 mg,1次/d）联合治疗12周。肝硬化患者加用利巴韦林，对利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。国外数据显示该方案治疗基因1型SVR率为93%~96%[10].

　　1.2.4 Sofosbuvir┼daclatasvir联合治疗Sofosbuvir和daclatasvir联合治疗适用于所有基因型患者。给药方案为：sofosbuvir（400 mg,1次/d）┼daclatasvir（60 mg,1次/d）联合治疗12周。但是基因1、4、5 和6型肝硬化患者加用利巴韦林，对利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。基因3型肝硬化患者疗程延长至24周同时加用利巴韦林。国外一项Ⅱb 期临床试验数据显示基因 1 型患者 SVR率为95%~100%[11].

　　1.3 Sofosbuvir/ledipasvir复 合 片 剂Sofosbuvir/ledipasvir适用于基因1、4、5 和 6 型患者，给药方案为：sofosbuvir（400 mg）/ledipasvir（90 mg）复合片剂（1片，1次/d）。无肝硬化患者疗程12周，代偿期肝硬化患者应联合利巴韦林疗程12周。如利巴韦林禁忌或不耐受，则不使用利巴韦林，但是疗程延长至24周；如为代偿期肝硬化经治患者以及存在不利于应答因素，应联合利巴韦林且疗程延长至24周。基因1型无肝硬化且基线病毒载量较低（HCVRNA< 6菖106IU/ml）的初治患者可考虑缩短疗程至8周。国外数据显示该方案治疗基因1型患者总体SVR率为93%~99%[12-14].

　　1.4 Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂和da-sabuvir1.4.1 Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂┼利巴韦林联合治疗Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂（2片，1次/d）联合利巴韦林（<75 kg 或≥75 kg患者的剂量分别为1000 mg/d、1200 mg/d）用于基因4型患者，无肝硬化患者疗程12周，肝硬化患者疗程24周[15].

　　1.4.2 Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复 合 片 剂┼dasabuvir联合治疗Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂（2片，1次/d）┼dasabuvir（250 mg,2次/d）联合治疗适用于基因1型患者。基因1b型无肝硬化患者疗程12周，不联合利巴韦林；基因1b型肝硬化患者疗程12周，且联合利巴韦林；基因1a型无肝硬化患者疗程12周，且联合利巴韦林；基因1a型肝硬化患者疗程24周，且联合利巴韦林。国外数据显示使用该方案治疗基因1型患者总体SVR率为91%~100%[16-20].

　　DAAs治疗过程中应对患者进行疗效和安全性监测。疗效监测主要检测HCV RNA,应采用灵敏度高的实时定量PCR试剂（检测下限<15 IU/ml），在治疗基线、第4周、第12周、治疗结束时、治疗结束后12或24周检测HCV RNA.由于利巴韦林的致畸作用，育龄期妇女和（或）其伴侣必须在使用利巴韦林时以及停药后6个月采用有效的避孕措施。如果可能的话，治疗期间应停止有相互作用的合并用药，或者换为具有较少相互作用的合并用药。

　　2 DAAs在特殊人群的临床应用

　　Peg-IFN因为不良反应限制了在很多特殊人群中的应用。DAAs服用方便，不良反应较少，已经在特殊人群中获得了应用，并且取得了较好的抗病毒效果，但病毒的清除对于患者中长期预后的影响还待进一步研究证实。

　　2.1基因

　　1/4型失代偿期肝硬化和肝移植患者DAAs的治疗SOLAR-2研究纳入329例基因1/4型失代偿期肝硬化和（或）肝移植后复发患者，按1:1比例随机分为12周和24周sofosbuvir/ledi-pasvir联合利巴韦林治疗组，主要疗效终点为停药12周SVR率（SVR12）[21].非肝硬化（F0~F3）和代偿期肝硬化（CTP A级）组以及失代偿期肝硬化（CTPB┼C级） 组治疗12周和24周的SVR12分别为95%、98%和 85%、88%;基因 1 型 CTP B┼C组治疗12周和24周的SVR12分别为88%和89%;基因4型CTP B┼C组12周和24周SVR12分别为57%和86%.随访 4 周时 31 例（35%）由基线时的 CTP B 减轻为CTP A,20例（48%）由基线时的CTP C减轻为CTP B.发生严重不良事件 F0~F3 和 CTP A 组为 24例，3例认为与治疗有关；CTP B┼C组为45例，6例认为与治疗有关。无论患者的肝移植状态，sofosbuvir/ledipasvir联合利巴韦林在晚期肝病患者中可获较高SVR12,且安全性和耐受性良好。对基因1型患者，12周和24周治疗SVR12无明显区别。