直接作用抗病毒药物在丙型肝炎人群的应用进展(2)

　　2.2基因

　　1/3型失代偿期肝硬化患者DAAs的治疗 一项研究纳入了467例基因1/3型失代偿期肝硬化患者，252例接受sofosbuvir/ledipasvir联合利巴 韦 林 治 疗12周 ,172例 接 受sofosbuvir ┼ da-clatasvir┼利巴韦林治疗12周，43例未应用利巴韦林[22].在基因1型患者中，sofosbuvir/ledipasvir┼利巴韦林组、sofosbuvir/ledipasvir组、sofosbuvir┼daclata-svir┼利巴韦林组、sofosbuvir┼daclatasvir组的SVR12分别为86%、81%、82%、60%;基因 3 型患者中，4组SVR12分别为59% 、43% 、70% 、71% . 92 例（41.8%）终末期肝病模型（model for end-stage liverdisease, MELD） 评分改善>2 分，23 例 （10.5%）MELD评分恶化>2 分。共有 119 例发生 175 次严重不良事件，78.9%可能与肝脏疾病和（或）抗HCV治疗有关。在失代偿期肝硬化患者中，sofosbuvir联合ledipasvir或daclatasvir对基因1型或3型失代偿期肝硬化患者有抗病毒效果，40%患者肝功能改善。

　　2.3失代偿期肝硬化患者应用

　　DAAs的中期报告 一项研究纳入253例肝硬化和MELD评分≥10分的患者，评估DAAs的疗效和安全性，216例完成治疗及12周随访[23].基因1型患者中，sofos-buvir┼利巴韦林组、sofosbuvir┼simeprevir组、sofos-buvir ┼ simeprevir ┼利巴韦林组的SVR12分别为52%、74%、66%.基因 2 型和 3 型患者 sofosbuvir┼利巴韦林治疗，SVR12分别为81%、39%.基因 1、2、3型的复发率分别为26%、7%、46%.共有 44 例发生严重不良事件，其中16例肝脏失代偿，10例感染，3例死亡（1例无特殊、1例死于肝衰竭、1例死于休克），12例在治疗过程中接受肝移植。肝硬化和MELD评分≥10分的患者可安全口服DAAs,基因1、2、3 型 SVR12 分别为 52%~74%,81%、39%.SVR阴性预测指标为基因1a型和较高的胆红素，而较高水平的清蛋白与良好预后有关。

　　2 . 4基因

　　1型肝移植后复发患者的DAAs治疗Paritaprevir/ombitasvir/ritonavir复合片剂┼dasa-buvir┼利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎肝移植后复发患者，34例无肝纤维化或轻度肝纤维化患者接受治疗24周，治疗基线时以及治疗中利巴韦林剂量的调整由研究者决定。主要研究终点是SVR12.97%（33例） 获得SVR12并持续至治疗结束后24周。最常见的不良事件为乏力、头痛和咳嗽。5例（15%）须使用促红细胞生成素，无一例需输血。治疗中监测钙调磷酸酶抑制剂水平，未发生移植排异。

　　该研究纳入患者的肝纤维化程度较轻，所有患者都在移植后1年才治疗，无移植后早期急性快速进展患者，这也是应答率高的原因之一。该研究中患者使用的免疫抑制药物仅限于他克莫司和环孢素[24].

　　3结 语

　　以上治疗为失代偿期患者带来新选择，由于失代偿肝硬化患者对Peg-IFN┼利巴韦林不耐受，因此应用DAAs是抗病毒治疗上的突破。在肝移植供体短缺的时代，上述治疗方案可提高丙型肝炎失代偿期肝硬化和肝移植术后患者的生活质量，为减少总体医疗需求和成本等提供新的可行方案，在一定程度上改善预后。

　　总之，多类别DAAs的上市引领了丙型肝炎抗病毒治疗的新格局，获得了很好的疗效，且安全性良好，为难治性丙型肝炎、存在IFN和利巴韦林治疗禁忌证或不能耐受者提供了可以选择的治疗方案，也为失代偿期肝硬化、器官移植、免疫抑制状态等特殊人群的抗病毒治疗带来了新希望。

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