伏立康唑治疗AIDS合并PSM患者的疗效研究

　　马尔尼菲青霉菌 （ Penicillium marneffei,PM）是青霉菌属中唯一的双相菌种，1956 年首次从中华竹鼠身上分离，1959 年正式命名，致病性强，主要 感 染 免 疫 功 能 低 下 者，尤 其 易 在 艾 滋 病（ AIDS） 患者中引起播散性和进行性感染，即马尔尼菲青霉菌病 （ Penicilliosis marneffei,PSM）[1 -2].

　　近年来，PSM 在 AIDS 患者中的患病率不断增高，成为 AIDS 患者最常见的机会性感染之一[3].本文回顾性分析杭州市西溪医院 2012 年 9 月-2015 年2 月收治的 7 例 AIDS 合并 PSM 患者的临床特点及诊治过程等，以提高相关认识。

　　1 对象与方法

　　1. 1 对象 杭州市西溪医院 2012 年 9 月-2015年 2 月确诊的 AIDS 合并 PSM 患者 7 例，所有患者均经浙江省疾病预防控制中心确证 HIV -1 抗体阳性。其中男性 5 例，女性 2 例； 年龄 22 ~57 岁。

　　1. 2 方法

　　1. 2. 1 分析方法 回顾性分析患者的流行病学资料、临床症状及体征、实验室指标、免疫水平、影像学改变、治疗情况及临床转归等。

　　1. 2. 2 诊断标准 AIDS 诊断和临床分期符合2012 年卫生部 《艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准》。PM 培养在杭州市西溪医院细菌室进行，PM培养阳性为诊断 PSM 的金标准。

　　1. 2. 3 治疗方法 采用伏立康唑治疗，负荷剂量每12 小时给药1 次，每次6 mg/kg,维持剂量每日每 12 小时给药 1 次，每次 4 mg/kg; 治疗 2 ~4 周口服维持剂量200 mg,2 次/d; 及时给予高效抗逆转录病毒治疗，CD4+T 淋巴细胞计数 > 200 个 / μL维持 3 个月以上停用伏立康唑。

　　2 结 果

　　2. 1 临床表现 7 例 AIDS 合并 PSM 患者均通过不安全性行为感染 HIV,其中男男性行为感染 4例。临床表现不典型，主要表现为发热、消瘦、口腔白斑、咳嗽、淋巴结肿大和皮下结节等，均有不同程度的盗汗和食欲减退。其中发热 7 例，多为不规则热； 进行性消瘦 7 例，体重下降均 >15%; 口腔白斑 7 例，真菌培养提示为白色念珠菌； 咳嗽、咳痰 7 例，肺部听诊呼吸音增粗，3 例闻及湿啰音； 腹泻 3 例，水样便，5 ~ 6 次/d,大便霉菌阳性 1 例，伴腹痛 2 例，脐周或左下腹轻压痛，无里急后重； 皮疹 2 例，皮损为散在的斑丘疹、丘疱疹，多见于头面部、躯干，表现为中央坏死，形成脐凹状、坏死性丘疹，如传染性软疣样皮损； 周身浅表淋巴结肿大 2 例； 皮下结节 1 例，见表 1.【1】

　　
　　2. 2 实验室检查结果 白细胞计数 < 3. 0 × 109/ L4 例，血红蛋白下降 7 例 （ 轻度贫血 3 例、中度贫血 2 例、重度贫血 2 例） ,淋巴细胞 < 0. 8 × 109/ L6 例，血小板减少 4 例； D - 二聚体升高 6 例，凝血酶原时间延长 2 例； 血清丙氨酸转氨酶升高 6例，血清胆红素升高 2 例。所有患者 CD4+T 淋巴细胞计数均 <10 个/μL.

　　2. 3 影像学表现 影像学表现缺乏特异性，胸部CT: 肺野斑片状或斑点状影 7 例，纵隔淋巴结肿大 6 例，胸腔积液 5 例，心包积液 2 例，左肺结节影 1 例，未见明显空洞影； 腹部 B 超： 后腹膜淋巴结肿大 6 例，肝脾肿大 5 例，见表 2.【2】

　　
　　2. 4 病原学检查结果 6 例患者均有 2 次以上血液培养出 PM,在 25 ℃时呈现为菌丝相，37 ℃ 时为酵母相。1 例骨髓培养阳性，多次血液培养均为阴性。

　　2. 5 治疗与转归 7 例患者均采用伏立康唑治疗，其中 4 例经伏立康唑治疗后痊愈并及时给予高效抗逆转录病毒治疗； 2 例未完成伏立康唑治疗疗程，改用伊曲康唑口服治疗好转； 1 例治疗未结束自动放弃治疗出院。

　　3 讨 论

　　PSM 是 PM 感染引起的真菌性疾病，主要流行于东南亚国家和我国潮湿温暖的南方地区。PM 作为条件致病菌，主要感染免疫功能低下者。随着近年来 AIDS 流行，PSM 已成为 AIDS 临床诊断的指征性疾病之一[3].PM 的主要传染源是竹鼠，在雨季接触疫区土壤是重要的传播途径。本组 7 例AIDS 患者均经性接触传播，4 例发病前 5 年内曾居住或到过传统 PM 疫区如广西、广东等地区，3例常驻浙江省内，提示 PSM 疫情在 AIDS 患者中存在传统 PM 疫区向内地扩散的趋势。

　　PSM 的临床表现通常不典型，与其他系统性感染性疾病相似，且临床少见，极易漏诊和误诊。

　　PM 可引起局限性和播散性感染，局限性主要累及皮肤，播散性感染可累及皮肤、骨髓、肺、肝、脾、淋巴结等多个系统，出现受累脏器相应的临床表现[4].

　　PSM 的发生，可能与 PM 的侵袭性和宿主细胞免疫力有关，最近研究认为 CD4+T 淋巴细胞计数小于 50 个/μL 时易发生 PM 播散感染[5],本组病例中 CD4+T 淋巴细胞计数均低于 10 个 / μL,免疫力缺陷明显。微生物培养是 PM 感染的诊断金标准[6],本组 7 例患者中有 6 例血液培养出 PM,提示血培养阳性率较高，可作为诊断播散型 PSM 的重要依据。王端礼等[7]报道播散性 PM 感染者在不同标本培养的敏感度不同，分别为血液 76%、皮肤活检 90%和骨髓 100%.本组 1 例患者血培养多次阴性，仅在骨髓培养出 PM.因此在抗细菌治疗效果不佳时，积极进行病原学检查有助于提高阳性率。

　　在 PSM 早期，若给予足量、有效的抗真菌治疗，可长期缓解或治愈； 而晚期治疗效果不好，预后较差。真菌药敏试验提示 PM 对两性霉素 B（ Amphotericin B,AMB） 和伊曲康唑敏感，对氟康唑敏感性较差，多数国家推荐首选 AMB 与伊曲康唑序贯的治疗方案。由于 AMB 的不良反应较大，其在临床上的应用和推广受到限制。伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，具有广谱、抗菌效力强、安全的特点，主要治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染[8],作用机制是通过抑制细胞色素 P450 依赖的 14 - α - 脱甲基酶阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇，抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。本组 7 例患者中 6 例进行伏立康唑治疗，按照疗程治疗的 4 例患者疗效较好，2例未完成伏立康唑治疗疗程，改用伊曲康唑后，临床症状也得到缓解。本组病例提示伏立康唑是治疗AIDS 合并 PSM 的不错选择。但本组病例样本量较小，不能完全反映伏立康唑的治疗特点，其确切机制有待临床验证[9],及时给予高效抗逆转录病毒治疗可能提高疗效。

　　总之，AIDS 合并 PSM 临床表现复杂多样，影像学表现缺乏特异性。因此，临床上对不明原因的发热、盗汗，伴有消瘦、肝脾及淋巴结肿大、咳嗽、贫血、口腔白斑、特异性皮损等表现的 AIDS患者应首先考虑 PSM,在骨髓或血培养等确诊之前，应尽早行有效的抗真菌治疗。伏立康唑对肝肾损害等不良反应较少，临床上如果患者不能耐受AMB 或伊曲康唑时可选用伏立康唑治疗，也能达到良好的治疗效果。