艾滋病抗病毒治疗效果的影响因子及其提升措施

　　自 1996 年，美籍华裔科学家何大一提出 3 种或3 种 以 上 的 抗 病 毒 治 疗 药 物 联 合 的 治 疗 方 案（ HAART） 以来，艾滋病高效抗逆转录病毒疗法（ HAART） 被认为是最为有效的控制艾滋病的措施[1].艾滋病抗病毒治疗的目标在于最大限度的抑制病毒复制，使血浆中 HIV-RNA 降低到不可检出水平，重建患者的免疫功能，从而降低 HIV 相关疾病的发生率和病死率，延长患者的生命，提高患者的生命质量[2-3].基于国内外很多观察性研究显示抗病毒治疗可以减少艾滋病的新发感染[4-5],国际上越来越多的学者开始关注抗病毒治疗在阻断艾滋病传播流行中的作用，并提出了治疗作为预防，治疗消灭艾滋病的观点。为了降低艾滋病在发展中国家所造成的危害，世界卫生组织（ WHO） 在全球广泛推动了扩大抗病毒治疗。2009 年 WHO 又修正艾滋病抗病毒治疗指南标准为： 无论有无症状，CD4+T 淋巴细胞计数<350 个/!L 均开始抗病毒治疗[5].但单纯扩大治疗覆盖率，可能会对治疗质量较差的地区艾滋病的传播带来严重影响。为此，实时对治疗患者开展疗效评估，提高抗病毒治疗质量，为降低治疗失败率和及时更换药物以降低耐药发生具有十分重要的意义。

　　1 抗病毒治疗疗效的判定标准

　　抗病毒治疗疗效的判定主要是通过定期检测HIV 病毒载量和 CD4 +T 淋巴细胞来评价抑制病毒复制和改善免疫功能的效果[16].

　　1. 1 免疫学指标 一般通过监测患者治疗后 CD4+T 淋巴细胞计数来评估抗病毒治疗免疫学疗效。国外有研究显示，HAART 治疗 1 年后，CD4+T 淋巴细胞平均增长 150 个/!l[6].经 HAART 治疗 3 个月后，CD4+T 淋巴细胞计数与治疗前相比增加 30%即提示治疗有效，或在治疗第 1 年后 CD4+T 淋巴细胞计数增长 100 个/!l,提示治疗有效[7].CD4+T 淋巴细胞分为纯真型和记忆表型。前者针对未知抗原起特异性免疫反应； 而后者则针对已知抗原起特异性免疫反应。一般在治疗后前 3 个月增长最明显，后期增长缓慢[8].这可能是因为治疗后 CD4+T 淋巴细胞呈现出不同的增长方式所致，通常在早期以记忆型 CD4+T 淋巴细胞快速增长为主，后期以纯真型CD4+T 淋巴细胞缓慢增长为主[9-10].世界卫生组织（ WHO） 成人抗病毒治疗指南对免疫学失败的定义为： 治疗 6 个月后 CD4+T 淋巴细胞重新下降到基线以下，或 CD4+T 淋巴细胞持续低于 100 个/!l,或CD4+T 淋巴细胞下降到治疗中出现的峰值的 50%以下[11].

　　1. 2 病毒学指标 通过监测艾滋病患者治疗后血中的 HIV-RNA 病毒的拷贝数来评估抗病毒治疗后的病毒学疗效。如果有条件，在治疗前有必要作基线病毒载量检测，便于监测抗病毒治疗后病毒抑制的效果。对于应用 HAART 方案治疗的患者，大多数患者血浆中病毒载量的水平 4 周内应下降 1 个 Log以上，在治疗后的 4~6 个月，病毒载量即可达到检测不到的水平[7].如果患者使用某一方案超过 6 个月，病毒载量超过 400 拷贝/ml 以上，或治疗 1 年，病毒载量超过 50 拷贝/ml 以上，则为病毒学失败。病毒学指标是最重要的指标，在反映疗效时较 CD4+T细胞计数更为敏感，但它的检测费用昂贵、步骤繁琐对于医疗资源比较匮乏的地区，病毒载量被作为一个推荐使用的实验室指标[12].

　　1. 3 临床参数指标 患者体重增加是抗病毒治疗效果的最敏感的临床指标。在患者恶心症状消失，能保持食物正常摄入的情况下，体重应该增加[8].当治疗有效时，临床症状能够缓解。在治疗的头 3个月，患者如果出现发热、潜伏感染的出现或原有感染的加重或恶化等临床表现，病毒载量增高而 CD4+T 淋巴细胞持续低水平（ <50 个 / !l） ,应考虑免疫重建综合征[13].如在治疗 3 个月后仍出现此种情况，应考虑为治疗效果不佳。

　　1. 4 病死率和生存率 大量的事实[14-15]证明患者经治疗后，身体状况得到了较大的改善。艾滋病的死亡率可以较大降低，生存率提高说明治疗有效[16].美国在 20 世纪 90 年代中期开展 HAART后，艾滋病的发病率和住院患者数分别下降 60% ~80%,死亡率下降 44%[17].我国一些开展艾滋病抗病毒治疗的地区，艾滋病的病死率从治疗前每 27~30 /100 人年降低到治疗后每 4 ~ 5 /100 人年。在乌干达的一项大规模队列研究中，患者在治疗后 12 个月的生存率为 92. 7%[18].赖文红[19]和张福杰[20]的研究，患者治疗后 12 个月、24 个月和 36 个月生存率分别达 90%、85%、和 82%以上。朱新义等[21]的研究我国中部既往采供血艾滋病患者 1 年、2 年和 3 年累计生存率分别由治疗前的为 48. 8%、29. 0% 和18. 3%,上 升 到 治 疗 后 的 94. 48%、85. 76% 和83. 14%.

　　2 抗病毒治疗疗效的影响因素

　　抗病毒治疗是一个终身服药的过程，治疗效果常会受到多种因素影响，包括患者的个体因素、依从性、药物本身的作用、治疗前免疫系统的受损程度和治疗时机的选择等，及时地评估治疗效果有助于尽早地发现治疗失败、耐药等问题。

　　2. 1 性别 性别对疗效的影响主要体现在不同性别间依从性的差别。女性患者在 HAART 过程中要忍受由于过敏反应、胃肠道反应及其他症状引起更多不适，因此女性比男性的服药依从性更差[22],因而造成抗病毒治疗效果也较差，容易使得她们发生艾滋病相关死亡。女性一般在家庭中所处的地位较男性更低，因而在家中服药存在困难； 服药后药物副反应产生的脂代谢异常引起形象不佳； 女性在得知病情后更容易出现抑郁，一项多中心的 135 例患者研究表明，女性治疗效果不良与抑郁评分不佳有相关性[23-24].但是同性之间依从性的差异也是存在的，有研究发现怀孕妇女的服药依从性优于未怀孕的妇女。同时，怀孕妇女的依从性在孕中和产后会发生下降[25].

　　2. 2 年龄 诸多研究报道显示，年龄也是 AIDS 的疾病进程和抗病毒治疗的重要影响因素。文献报道[26-27],50 岁或以上年龄是影响 HIV/AIDS 抗病毒治疗生存率的独立危险因素。年龄较大的患者在接受治疗后，免疫学改善不明显[28].纽约的一项研究也显示，年龄>50 岁的患者治疗后出现毒副反应和药物相互作用的机率较年轻者高，此外年龄较大者承担了重要的家庭责任，有时可能会影响其服药依从性，产生漏服现象[29].老年艾滋病患者常就诊较晚，或已处于 HIV 临床Ⅲ期或Ⅳ期，出现多重机会性感染，还存在老年性疾病，如果机会性感染没有得到有效控制，或潜在感染没有被发现，患者可能在抗病毒治疗后短时期内死于机会性感染。所以就诊晚、伴随多种老年性疾病及免疫反应迟钝是老年患者治疗效果不好的重要原因。

　　2. 3 治疗时机的选择 CD4+T 淋巴细胞计数和血浆病毒载量是了解机体的免疫状态、预测病程进展、确定疾病分期和治疗时机、判断治疗效果和 HIV 感染者的临床合并症以及 HIV 感染早期诊断的重要指标。DAmicoR 等[30]探讨基线 CD4+T 淋巴细胞计数对免疫学治疗效果影响时，发现基线 CD4+细胞计数较低者免疫重建所需的时间较长，恢复效果较差。20 世纪 90 年代末，基于一些理论研究结果，国际上普遍认同应尽可能早的开展治疗[31]; 但是随后由于长期用药有可能带来药物不良反应、治疗依从性差、耐药和经济负担等问题，当时的很多研究也显示在200 个 / !l 以上开始治疗并不能显着降低艾滋病发病率和死亡，促使艾滋病抗病毒治疗趋向保守，不推荐过早开始抗病毒治疗。

　　基于一些大型队列研究的结果表明，无症状患者在 CD4+T 淋巴细胞计数为 200~350 个/!l 时开始抗病毒治疗，比推迟到 CD4+T 淋巴细胞计数<200个/!l 后开始治疗，能取得更好的免疫重建效果，并能有效降低艾滋病病死率，提高预期寿命。2009 年，经艾滋病保健基金会（ AIDS Health care Foundation,AHF） 倡议，世界卫生组织（ WHO） 和联合国艾滋病规划署（ UNAIDS） 修改了 WHO 于 2006 年发布的成人和青少年抗逆转录酶治疗指南，将无症状成人艾滋病感染者治疗的准入标准 CD4+T 淋巴细胞计数从<200 个/!l 提高到<350 个/!l[32].