右归丸加减联合激素替代治疗卵巢早衰症状

　　卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是一种多病因所致的卵巢内卵泡耗竭或被破坏而发生的卵巢功能衰竭[1]，它除了不孕、缺雌症状和相应病因之表现外，还可引起脂代谢紊乱，导致动脉硬化、冠心病、骨质疏松症，且较正常人群更易出现抑郁、焦虑、敌对、社交方面的心理卫生问题，严重地影响了妇女的身心健康及生活质量。临床发病率为1%-3.8%[2]，且呈逐年上升趋势，并有年轻化倾向，是当今妇科学及生殖医学研究的难点及热点。笔者辨证论治，应用右归丸加减联合激素替代治疗该病，并与单纯的激素替代疗法进行对照，取得良好的疗效，现报告如下。

　　1资料与方法

　　1.1 诊断标准 参照《卵巢早衰的临床表现和诊断标准》[1]和《妇产科学》第8版[3]制定。(1)年龄＜40岁；(2)曾有正常月经，无诱因出现至少4个月闭经，排除妊娠；(3)血清激素水平测定(至少测定两次，间隔至少1个月)：血清卵泡刺激素FSH＞40 U/L，低雌二醇（E2）水平。中医辨证属于肾阳虚证（由中医副主任医师及以上进行辨证），参见《中药新药临床指导原则（试行）》[4]。主症见腰膝酸软，性欲减退，畏寒肢冷；次症见精神萎靡，夜尿频多，下肢浮肿，动则气促，发槁齿摇，舌质淡苔白，脉沉迟，尺无力。主症具备两项（腰膝酸软必备），次症至少具备两项以上者。

　　1.2 纳入标准 (1)符合上述诊断标准及辨证标准者；(2)自愿配合观察治疗者；(3)停用其他疗法治疗卵巢早衰3个月以上。

　　1.3 排除标准 (1)合并盆腔结核、卵巢不敏感综合症、性腺发育不全者；(2)有手术切除卵巢史者；(3)合并系统性红斑狼疮、糖尿病及其他内分泌紊乱疾病者；(4)合并心血管、肝、肾等严重原发疾病者；(5)精神病患者；(6)合并妇科器质性病变，如子宫肌瘤、子宫腺肌症、宫腔粘连等；(7)对本研究方法过敏者；(8)未按规定用药或资料不全者。

　　1.4 一般资料 本组共60例，均为2012年4月至2014年4月在湖南中医药大学妇科门诊就诊的肾阳虚型POF患者。采用随机方法分成两组：右归丸联合激素替代治疗组（此后简称中西医组）30例，年龄最小者27岁，最大者38岁。单纯激素替代治疗组（此后简称西医组）30例，年龄最小者28岁，最大者37岁。两组病例发病年龄、初潮年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

　　1.5 治疗方法

　　1.5.1 中西医组 采用右归丸加减内服配合激素替代疗法。右归丸加减（统一由湖南中医药大学第一附属医院煎制，提取水煎液），方药组成：熟地黄20 g，山茱萸、山药、杜仲、鹿角片、枸杞子各15g，当归10g，菟丝子30 g，附子、肉桂各6 g。随证加减：肾虚兼有血瘀，经血色暗有小块，或经行腹胀痛，在补肾的基础上加活血化瘀之丹参、鸡血藤各30 g；脾虚食少者，酌加炒白术、茯苓、党参、鸡内金、砂仁；形寒肢冷者，酌加淫羊藿、人参；夜尿频数者，酌加益智仁、桑螵蛸；心悸失眠者，酌加炒酸枣仁、五味子；兼少腹冷痛者，酌加吴茱萸，并加重肉桂用量。1剂/d，分早晚2次服用。且同时开始西药人工周期，具体方法如下：口服倍美力（美国惠氏艾尔斯特制药公司生产，国药准字J20050120）0.625 mg/次，1次/d，连服28 d，后10 d加用琪宁（浙江爱生药业有限公司，国药准字H20031099）200 mg/次，1次/d，睡前服用。两者联合用药28 d同时停药。如果7 d内有撤退性出血，则于撤退性出血第5天开始重复上述治疗；未有月经来潮，于停药第7天开始重复上述治疗。连续使用3个月后观察临床疗效。

　　1.5.2 西医组 单纯采用上述激素替代疗法。

　　1.6 观察指标

　　1.6.1 中医证候积分比较 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]中的有关标准。观察患者治疗前后主要症状：月经来潮、腰膝酸软，性欲减退，畏寒肢冷、精神萎靡，夜尿频多，大便溏泄。将症状分级量化，进行疗效总得分评估，并结合疗效指数（n）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%，将疗效分级。

　　1.6.2 血清E2、FSH检测 采用电化学发光法检测血清FSH、E2，有月经周期者在周期第3-7天测定；闭经者，可在基础状态（尿妊娠试验阴性、阴道B超检查双侧卵巢无≥10mm卵泡，子宫内膜厚度＜5mm）下测定。

　　1.6.3 阴道四维彩超 在卵泡早期观察子宫、内膜、卵巢情况，测定卵巢体积（OV）（长×宽×厚×π/6），计算卵泡数，分别测量卵巢动脉收缩期峰值流速(PSV)、阻力指数(RI) 。

　　1.7 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中的有关标准。显效：月经来潮，月经周期、经期恢复正常，临床症状明显改善，证候积分减少≥70%，血清FSH、E2正常，阴道B超示OV、PSV、RI值正常；有效：月经来潮，但周期、经期不规则，临床症状好转，血清FSH、E2接近正常，证候积分减少≥30%，阴道B超示OV、PSV、RI值明显改善；无效：治疗后月经始终未潮，临床症状无好转，证候积分减少不足30%，血清FSH、E2无明显改变，阴道B超示OV、PSV、RI值无较大改变。

　　1.8 统计学方法 用SPSS17.0软件进行统计分析，数据以均数±标准差（x±s）表示，组间差异比较符合正态分布的用t检验或方差分析，否则用秩和检验；分类资料双向无序用χ2检验的R×C表，等级资料用秩和检验或Ridit分析，检验水准α=0.05[5]。

　　2结 果

　　2.1 两组中医证候总积分比较 治疗前两组中医证候总积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。与组内治疗前比较，两组治疗后患者中医证候总积分降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后两组间中医证候总积分比较，差异有统计学意义（P＜0.01），中西医组临床症状改善明显优于西医组。（见表2）

　　2.2 两组FSH、E2数值比较 治疗前两组FSH、E2比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。与组内治疗前比较，两组治疗后血清FSH降低，差异有统计学意义（P＜0.05），中西医组治疗后血清E2升高，差异有统计学意义（P＜0.05），西医组治疗后血清E2升高，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组血清FSH、E2比较，差异有统计学意义（P＜0.05），且中西医组FSH、E2改善明显优于西医组。（见表3）


    2.3 两组RI数值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。与组内治疗前比较，中西医组治疗后OV、PSV、RI差异有统计学意义（P＜0.05），西医组治疗后OV、PSV、RI差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组OV、PSV、RI比较，差异有统计学意义（P＜0.01），且中西医组卵巢功能改善明显优于西医组。（见表4）2.4 3个月后两组综合疗效比较 中西医组总有效率为90％，西医组总有效率为60％，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），故中西医组的综合疗效优于西医组。（见表5）

    3讨 论

　　中医学没有POF的病名。在古代中医文献中，对“闭经”、“血枯经闭”、“不孕”、“年未老而经水断”、“经水不通”、“月事不来”等的记载与本病有相似之处。POF的中医基本病机为肾虚。《傅青主女科》云：“经水出诸于肾”。POF的中医证候呈多样趋势，至今尚无统一的辨证分型，治疗上仍以个人经验为主[6]，而“肾阳不足”是临床常见的证型之一。

　　中医认为“肾藏精，主生殖”，卵泡发育成熟障碍，主要责之于肾。肾精是卵泡发育成熟的物质基础，肾阳是其生长的动力。若肾阳不足，一方面卵泡不能发育成熟，另一方面，不能作为内在动力鼓动卵子释放，从而出现排卵功能障碍[7]。此外，肾阳虚弱，命门火衰，胞脉失于温煦，宫寒不能摄精而致不孕；肾阳不足，机体失于温煦，气化功能减退，阳不化阴，不能有效地推动气血津液运行，以致代谢障碍，日久而形成痰饮瘀血等病理产物，阻于胞宫、冲任。胞宫胞脉不畅，病理产物瘀阻，妨碍卵泡的生长发育而致月经不调、闭经甚至不孕。右归丸是温补肾阳的代表方剂，最早载于明代医家张介宾的《景岳全书》。由金匮肾气丸减茯苓、泽泻、丹皮“三泻”，加鹿角胶、菟丝子、杜仲、枸杞增强温补作用组成，具有温阳补肾、填精补血之效。方中附子、肉桂、鹿角霜培补肾中之元阳；熟地黄、山茱萸滋阴补肾；菟丝子、杜仲补肝肾，强腰膝；当归、白芍养血和血，与补肾之品相配，以补养精血。诸药互相配合，共奏温补肾阳之功。

　　本研究表明，右归丸加减联合激素替代疗法具有调整血清性激素水平，增加卵巢血液量，促进卵泡生长发育，激发成熟的卵泡排卵，促进黄体发育的作用。在治疗肾阳虚型POF方面，较单纯运用激素替代疗法具有更明显的优势，且有效率高、疗效稳定、不良反应小。由于条件的限制，本研究选择的病例数不多，没有设立更多的对照组进行分析，没有对患者进行长期的随访。在今后的临床实践中，将加大样本数量，设立高质量的临床随机对照试验，以取得更可靠的临床证据以指导临床。

　　参考文献

　　[1] 徐苓，宋亦军.卵巢早衰的临床表现和诊断标准[J].实用妇产科杂志，2003，17(4)：195-196.

　　[2] Kalu E，Panay N. Spontaneous premature ovarian failure.management challenges[J].Gynecol Endocrinol，2008，24(5)：273-279.

　　[3] 谢幸，苟文丽.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2013：365.

　　[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：385.

　　[5] 刘明芝，周仁郁.中医药统计学与软件应用[M].北京：中国中医药出版社，2006：20.

　　[6] 刘雁峰，乔东爽.卵巢早衰中医用药规律的文献研究[J].世界中医药，2014，9(2)：228-232.

　　[7] 高璐璐，谢亚莉.谢亚莉教授治疗卵巢早衰之经验[J].辽宁中医药大学学报，2009，11(4)：100-102.