恶性子宫瘤放疗对阴道微生物的影响

　　摘    要：　放射治疗（以下简称放疗）被广泛应用于子宫恶性肿瘤的治疗，在提高早期病人的生存率及晚期病人的姑息治疗中具有重要作用，但其带来的毒性反应也不容忽视，用于放疗的射线杀伤肿瘤细胞的同时会对阴道等正常组织造成损害。本文就子宫恶性肿瘤放疗对阴道微生物的影响进行综述，探讨微生物改变与放射性损伤的相关性。

　　关键词：　放射治疗; 阴道微生物; 子宫恶性肿瘤; 阴道放射性损伤;

　　在过去几十年中，放疗一直是癌症患者治疗的重要组成部分，适用于各期宫颈癌和子宫内膜癌，约80%的宫颈癌患者在治疗过程中涉及放疗[1]。尽管放疗技术进展迅速，但对正常组织的损害仍然不可避免。

　　一、阴道微生物简介

　　健康状态下，女性阴道粘膜表面寄居着多种微生物，并随着年龄、妊娠、药物等生理状态或局部环境的改变而发生变化[2-3]。Ravel等[4]分析了北美396例无症状妇女的阴道菌群，发现不同种族的北美妇女阴道菌群可分为5个类群：CST-I（由卷曲乳杆菌主导）、CST-II（由加氏乳杆菌主导）、CST-III（由惰性乳杆菌主导）、CST-IV（特征为低水平的乳酸杆菌属，合并大量厌氧菌）和CST-V（由詹氏乳杆菌主导），每个类群所占比例在不同种族中存在差异，但所有类群中都存在产酸这一关键的生态功能。乳酸杆菌通过产酸杀死或抑制许多其他细菌，抑制促炎细胞因子的诱导，阻断组蛋白脱乙酰酶，从而增强基因转录和受损DNA修复等，维持阴道微生物群生态平衡[5-8]。若以乳酸杆菌为优势菌的平衡被破坏，会增加阴道感染性疾病发生的风险。

　　二、放射损伤与微生物改变的关系

　　子宫恶性肿瘤的放疗中，肠道同样会受到影响。有研究发现，放疗引起的肠道菌群失调会增加肠道对放射性损伤的易感性，这种失调可以通过粪便移植来控制[9-10]。2017年进行的一项Meta分析，研究盆腔放疗中放射性肠炎引起的腹泻，结果显示通过口服益生菌可显着降低腹泻发生率[11]。益生菌是一类活性微生物的总称，可促使恢复宿主微生物组[12]。益生菌和肠道微生物群预防辐射损伤的途径可能是激活Toll样受体（TLRs)[13-14]。TLRs是由巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞以及上皮细胞等多种免疫细胞表达的蛋白家族。TLRs识别病原体上保守的分子模式，并在此基础上触发信号通路，导致细胞增殖、细胞周期调控和细胞因子的产生，从而在先天免疫中发挥重要作用，而TLRs的配体主要为细菌的不同组分。放疗前注射化合物CBLB502，一种TLR5配体，已经被证明可以降低小鼠和灵长类动物肠道隐泡细胞以及固有层细胞的凋亡率[15]。此外，细菌及其产物也可通过AP-1蛋白保护肠道上皮细胞不受辐射诱导凋亡[16]。

　　由于放疗中放射源的直接接触等，阴道粘膜、结缔组织、小血管受到损伤，导致阴道上皮剥脱及血供减少[17]，构成阴道结缔组织的弹性纤维胶原沉积形成纤维化[18]，随后阴道黏膜萎缩变薄，润滑作用下降，瘢痕、粘连形成。以上病理改变最终会导致阴道干燥、出血、缩短和狭窄等阴道放射性损伤。研究发现接受放疗的宫颈癌患者，治疗后2年内出现≥2级阴道损伤达29%[19]。放疗可能会破坏正常的阴道菌群造成阴道感染和阴道粘连，进一步加重阴道放射性损伤。如肠道微生物在肠道中发挥的作用一样,阴道微生物亦可能通过激活免疫通路、调控黏膜机械屏障等机制来降低阴道放射性损伤的发生风险。

　　三、子宫恶性肿瘤放疗对阴道微生物的影响

　　张彩霞等[20]对比了宫颈癌术后患者放疗前后的阴道微生态结果发现，放疗之后阴道内的pH值由4.8上升到6.8，乳酸杆菌检出率由76.98%下降到45.24%。Bai等[21]发现妇科恶性肿瘤患者（包括子宫内膜癌、宫颈癌、外阴癌），从放疗前到放疗结束后1～2个月、2～4个月、4～6个月、10～14个月，阴道微生物多样性增加，主要表现为动弯杆菌属、普雷沃菌属丰度的增加；乳酸杆菌属、加德纳菌属及消化链球菌属丰度下降，即与细菌性阴道病相关的致病菌含量增加。以上研究均认为放疗会降低阴道内乳酸杆菌含量，影响阴道微生态平衡，但Gosiewski等[22]从健康女性生殖道获得乳杆菌属细菌分离物，在体外测试其对治疗剂量的电离辐射的抗性，结论是治疗剂量的辐射不会显着影响乳杆菌。Mubangizi等[23]一项对晚期宫颈癌患者宫颈拭子的研究发现，放疗4周后阴道的正常菌群不降反增。以上研究得出相反结论的原因可能是晚期宫颈癌放疗前合并致病菌感染，正常菌群已遭破坏，而Gosiewski等的体外研究无法代替正常阴道环境。未来需更多研究明确射线对乳酸杆菌的影响，并且针对术后放疗和晚期根治性放疗对阴道微生物造成的改变加以区别。
 

　　放疗作为子宫恶性肿瘤的一种治疗手段，阴道微生物在放疗过程中可能存在变化。从肠道放射性损伤的菌群干预治疗来看，有可能减轻放射损伤。因此,将来需要更多设计完善的研究，以便更好地理解人类阴道微生物在治疗结果中的潜在作用，并开发针对放疗远期毒性作用的新的预防措施。

　　参考文献

　　[1]黄曼妮.宫颈癌的放射治疗[J].实用妇产科杂志, 2013,29(12):883-885.
　　[2] Mendling W. Vaginal microbiota[J]. Adv Exp Med Biol, 2016,902:83-93.
　　[3] Nunn KL, Forney LJ. Unraveling the dynamics of the human vaginal microbiome[J]. Yale J Biol Med, 2016, 89(3):331-337.
　　[4] Ravel J, Gajer P, Abdo Z, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108 Suppl 1:4680-4687.
　　[5] Mendes-Soares H, Suzuki H, Hickey RJ, et al. Comparative functional genomics of Lactobacillus spp. reveals possible mechanisms for specialization of vaginal lactobacilli to their environment[J]. J Bacteriol, 2014, 196(7):1458-1470.
　　[6] O'Hanlon DE, Moench TR, Cone RA. Vaginal pH and microbicidal lactic acid when lactobacilli dominate the microbiota[J].PLoS One, 2013, 8(11):e80074.
　　[7] Wagner W, Ciszewski W, Kanla K D. L-and D-lactate enhance DNA repair and modulate the resistance of cervical carcinoma cells to anticancer drugs via histone deacetylase inhibition and hydroxycarboxylic acid receptor 1 activation[J]. Cell Commun Signal, 2015, 13:36.
　　[8] Haldar S, Kapil A, Sood S, et al. Female reproductive tract microbiome in gynecological health and problems[J]. J Reprod Health Med, 2016, 2 Suppl 2:S48-S54.
　　[9] Gerassy-Vainberg S, Blatt A, Danin-Poleg Y, et al. Radiation induces proinflammatory dysbiosis:transmission of inflammatory susceptibility by host cytokine induction[J]. Gut, 2018, 67(1):97-107.
　　[10] Cui M, Xiao H, Li Y, et al. Faecal Microbiota Transplantation Protects against Radiation-induced Toxicity[J]. EMBO Mol Med, 2017, 9(4):448–461.
　　[11] Liu MM, Li ST, Shu Y, et al. Probiotics for prevention of radiation-induced diarrhea:A Meta-analysis of randomized controlled trials[J]. PLoS ONE, 2017, 12(6):e0178870.
　　[12] Hill C, Guarner F, Reid G, et al. Expert consensus document:The international scientific association for probiotics and prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11(8):506-514.
　　[13]陈茂胜．肠道菌群通过TLRs减轻电离辐射诱发DNA损伤的机制研究[D].合肥:安徽医科大学, 2012.
　　[14] Ciorba MA, Riehl TE, Rao MS, et al. Lactobacillus probiotic protects intestinal epithelium from radiation injury in a TLR-2/cyclooxygenase-2-dependent manner[J]. Gut, 2012, 61(6):829-38.
　　[15] Burdelya LG, Krivokrysenko VI, Tallant TC, et al. An agonist of toll-like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models[J]. Science, 2008, 320(5873):226–230.
　　[16] Qu F, Xiang Z, Zhang Y, et a1. A novel p38 MAPK indentified from Crassostrea hongkongensis and its involvement in host response to immune challenges[J]. Mol Immunol, 2016, 79:113-124.
　　[17] Katz A, Njuguna E, Rakowsky E, et al. Early development of vaginal shortening during radiation therapy for endometrial or cervical cancer[J]. Int J Gynecol Cancer, 2001, 11(3):234-235.
　　[18] Hofsjo A, Bohm-Starke N, Blomgren B, et al. Radiotherapyinduced vaginal fibrosis in cervical cancer survivors[J]. Acta Oncol, 2017, 56(5):661-666.
　　[19] Kirchheiner K, Nout R A, Tanderup K, et aL. Manifestation pattern of early-1ate vaginal morbidity after deftnitive radiation(chemo)therapy and image·guided adaptive brachytherapy for locally advanced cervical cancer:an analysis from the EMBRACE study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 89(1):88-95.
　　[20]张彩霞,苟占彪,车团结,等.宫颈癌患者放疗前后乳酸菌的变化及药敏分析[J].实用预防医学, 2015, 22(8):1004-1006.
　　[21] Bai J, Jhaney I, Daniel G, et al. Pilot Study of Vaginal Microbiome Using QIIME 2?in Women With Gynecologic Cancer Before and After Radiation Therapy[J]. Oncol Nurs Forum, 2019, 46(2):E48-E59.
　　[22] Gosiewski T, Mróz T, Ochońska D, et al. A study of the effects of therapeutic doses of ionizing radiation in vitro on Lactobacillus isolates originating from the vagina-a pilot study[J]. BMC Microbiol, 2016, 16:99
　　[23] Mubangizi L, Namusoke F, Mutyaba T. Aerobic cervical bacteriology and antibiotic sensitivity patterns in patients with advanced cervical cancer before and after radiotherapy at a national referral hospital in Uganda[J]. Int J Gynaecol Obstet, 2014, 126(1):37-40.