昆虫5-HT受体的结构及其系统功能研究综述

　　5-羟色胺( 5-hydroxytryp tamine，5-HT) ，又名血清素( Se-rotonin) ，是广泛分布于脊椎动物和非脊椎动的中枢神经系统和外围组织中的单胺类神经递质，调控许多关键生理过程，例如痛觉调制、感觉运动、心血管功能以及呼吸、睡眠、食欲、摄食行为与认知功能等。5-HT 通过启动不同的 5-HT 受体亚型偶联不同的信使传导从而产生不同的药理作用，5-HT受体分型复杂，迄今为止已发现人类 5-HT 受体至少有 7 大类( 5-HT1 ～5-HT7) 14 种亚型。在目前所克隆的人类 5-HT受体中除 5-HT3 属于配体门控离子通道族外，其余均为 G 蛋白偶联受体( GPCRs 受体)。经查阅蛋白组数据库( Proteindata bank，PDB) 可知人、小鼠、大鼠和海蜗牛 5-HT 受体三维结构已经被鉴定出来。

　　1、 昆虫 5-HT 受体的结构研究进展

　　昆虫5-HT 受体的研究远远落后于脊椎动物。随着昆虫基因组学发展，近几年已有多种昆虫的 5-HT 受体基因被报道。目前文献报道了7 种昆虫( 果蝇、蜜蜂、柞蚕、蟋蟀、美洲大蠊、赤拟谷盗和埃及伊蚊) 的 22 个 5-HT 受体基因。已知的昆虫 5-HT 受体隶属 5-HT1、5-HT2 和 5-HT7 3 种类型，有 5 个亚型:5-HT1A、5-HT1B、5-HT2α、5-HT2β 和 5-HT7，都属于 G 蛋白偶联体超家族，具有 7 个 α 螺旋形成跨膜区( 7TM)( 图 1) 。

　　2、 昆虫 5-HT 受体的信号转导机制

　　G 蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路主要包括环腺苷酸( cAMP) 信号通路和磷脂酰肌醇( IP) 信号通路。cAMP信号通路是细胞外的信号分子( 如 5-HT) 与细胞表面的受体结合，在异三聚体 G 蛋白的作用下激活环腺苷酸环化酶，环腺苷酸环化酶催化 ATP 产生 cAMP，从而激活蛋白激酶 A，使某些特定的蛋白质磷酸化，进而引起细胞内的一系列生理生化反应。5-HT 受体亚型的信号转导机制具有专化性，例如在果蝇中 5-HT1A 和 5-HT1B 受体的激活导致 cAMP 形成的下降和 IP3 的上升，5-HT7 受体的激活导致 cAMP 形成的上升，虽然5-HT2 受体的下游信号传导还未鉴别，但该受体的激活可能刺激磷脂酶 C 导致 IP3 的上升。但是，在丽蝇、蜚蠊等少数昆虫唾液腺的刺激试验中发现这些拮抗剂和激动剂与 5-HT 受体药理学反应在昆虫和脊椎动物之间存在较大的差异。在蜚蠊唾液腺试验中发现 5-HT 诱导的唾液蛋白分泌还受到胞内 cAMP 浓度上升的调节。在哺乳动物中 5-HT4、5-HT6、5-HT7 都可以导致 cAMP 浓度的上升，而在昆虫中，目前只发现 5-HT7 受体能导致 cAMP 浓度的上升。

　　3、 昆虫 5-HT 系统的功能研究进展

　　5-HT 系统在昆虫中枢神经系统和外围组织中亦调控诸多诸如心跳速率、昼夜节律、分泌、攻击、群集、摄食调控和马氏管的利尿作用等生理过程或行为现象。5-HT 具有调控昆虫取食行为的功能已在一些昆虫的药理学实验和神经元研究中得到证明，如蝇类、蜜蜂、蚊子、吸血蝽、蚂蚁等。昆虫唾液分泌主要由神经递质( 5-HT 或多巴胺) 调控，多巴胺刺激诱导非蛋白唾液分泌，5-HT 刺激诱导蛋白唾液分泌。目前有豌豆蚜和蚊类等 4 种昆虫的 15 个5-HT 受体基因被鉴定或注释，其中只有 1 个 5-HT 受体基因的功能被验证，即埃及伊蚊5-HT7 基因在马氏管中的表达可能参与了马氏管利尿作用的调控过程。

　　4、 基于 5-HT 受体分子靶标的新药剂研发

　　随着分子生物学、生物信息学的蓬勃发展，在新药剂开发方面引入了新思路和新技术，如基因组学数据入手筛选新药剂靶标和细胞水平或计算机模拟三维构效关系的高通量筛选技术。G 蛋白偶联受体是人体内最大的蛋白质超家族，是目前小分子医药开发过程中最成功的一类药物靶标，约占当今医药市场的 40%。目前，以 5-HT 受体为靶标开发了一系列药物，用于治疗多种精神疾病( 如抑郁症、精神分裂症、药物依赖性疾病以及记忆减退等)。随着靶标导向的新农药开发策略的指引，目前国外内学者们已经开始针对昆虫 GPCRs 受体进行靶标潜能研究和新活性化合物的研发。华东理工大学蔡明沂等选择 5-HT 受体的配体 PAPP为先导化合物，PAPP 是脊椎动物和无脊椎动物共有的 5-HT1A 受体激动剂，进行结构优化开发小分子农药，筛选出23 个对粘虫有活性的化合物。所以，利用 5-HT 受体开发新药剂具有广阔的应用前景。