睾酮水平与前列腺癌发病及预后的关系探讨

　　摘    要：　近几年，前列腺癌的发病率呈逐年上升的趋势。既往临床治疗此类疾病，一般使用去雄激素控制疾病进展。目前关于前列腺癌的发生yu患者机体睾酮水平的关系并不十分明确。高水平的睾酮并不是引发前列腺癌发生的高危因素，也不会促进疾病的发展。而低水平的睾酮则提示前列腺癌的病理分期更差。迄今为止，也缺乏有力证据证实睾酮可促进前列腺癌发生和发展。可见，关于睾酮水平和前列腺癌关系相当复杂，有必要对其进行深度探索。结合实际情况，本文从3个方面探究了睾酮水平和前列腺癌关系情况，旨在为相关人员的研究工作提供参考文献。

　　关键词：　睾酮水平; 前列腺癌; 疾病分级; 疾病预后; 去势抵抗性; 发病风险; 生存情况;

　　前列腺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，在男性恶性肿瘤中居第2位[1]。2015年，根据有关数据显示，2011年前列腺癌发病率在中国恶性肿瘤中居第9位[2]。通过调查可看出，当前该疾病发病率的增高与人口老龄化及肥胖有着密切的联系[3]。随着年龄的增加，男性雄激素的作用逐渐下降，包括睾酮水平的降低以及靶器官对睾酮敏感性的降低[4]。同样，肥胖也与睾酮水平的降低密切相关[5]。在前列腺的生长、功能调控时，雄激素具有重要作用，且该激素和前列腺癌的相关及研究一直在进行[6]。本文旨在对睾酮水平和前列腺癌的发病及预后等方面的关系做一综述，现报道如下。

　　1、 睾酮水平与前列腺癌发病的关系

　　雄激素假说是一种认为雄激素可以引起原发性前列腺癌并加速其生长的观点。这种假说起源于20世纪40年代的相关报道，有转移性前列腺癌的患者被证实可以通过雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy,ADT）来获得临床和生化指标方面的改善[7]。一项欧洲的前瞻性对照研究共纳入了643例前列腺癌患者和643例对照病例，通过比较他们的游离睾酮水平，得出结论显示在年龄<60岁的患者中，游离睾酮水平与前列腺癌的患病风险呈正相关[8]。这种高睾酮水平会导致前列腺癌的观点影响了医学界数十年之久，一项国际调查显示，医师对于睾酮治疗最为普遍的担忧就是患前列腺癌的风险增加[9]。而现在，雄激素假说的观点受到了严重挑战，因为大量的证据显示高血清睾酮水平的男性不会因此增加风险，低血清睾酮水平对前列腺癌的恶化也没有起到遏制作用[10]。甚至Roddam等[11]对18项前瞻性研究的综合分析发现睾酮与患前列腺癌的风险之间无统计学关联。尽管ADT治疗的效果对于前列腺癌来说是无可争议的，但是这并不能说明睾酮是它的诱发因素。针对睾酮与前列腺特异性抗原（peak systolic velocity,PSA）和前列腺癌关系的meta分析显示，前列腺癌与睾酮水平无关，并且使用睾酮替代疗法（testosterone replacement therapy,TRT）来治疗性腺功能低下的同时也没有增高PSA的水平和前列腺癌的发病风险[12]。Cooper等[13]向健康的志愿者使用超生理剂量的睾酮最长达20周后，发现PSA和前列腺体积也并没有因此而增加。对10 311例接受睾酮替代治疗和28 029例没有接受替代治疗的患者进行观察性研究，结果发现接受TRT的男性诊断为前列腺癌的风险更低[14]。因此，有学者提出了饱和模型，即前列腺癌对低浓度的雄激素变化非常敏感，对正常浓度和高浓度的变化不敏感[15]。当雄激素浓度升高至饱和点时，就会出现一个阈值效应，超过这个极限，雄激素就丧失了驱动前列腺生长的能力。也有研究显示在肌肉注射睾酮6个月后，尽管血清浓度发生很大改变，但在前列腺组织内的睾酮和5α-双氢睾酮浓度没有明显变化，说明在前列腺组织内部存在调节激素的功能[16]。此外还有学者提出了睾酮与前列腺癌的动态关系模式，即触发和促进前列腺癌的原因是与年龄相关的睾酮下降幅度，而不是单个节点的静态睾酮水平[17]。尽管睾酮影响前列腺癌的机制还未完全明确，但这些新的假设都为将来深入探究前列腺癌与睾酮的关系提供了指导方向。

　　2、 睾酮水平与前列腺癌分级和预后的关系

　　前列腺癌分级、预后以及睾酮水平之间的关系，在研究时存在一些争议，有研究认为，睾酮水平高，是高级别前列腺癌的危险因素，并且可能带来更差的预后。Kelly等[18]发现淋巴结阳性的前列腺癌患者经手术或内分泌治疗后基线睾酮水平大于500 ng/d L，五年内的生化复发率，明确高出于睾酮水平低的一组。来自日本的一项回顾性研究显示，较高的睾酮水平是多西他赛治疗去势抵抗性前列腺癌患者更差预后的高危因素[19]。相反，也有越来越多的研究显示低血清睾酮浓度与更高级别的前列腺癌有关。Léon等[20]的前瞻性研究发现，在接受根治性前列腺癌切除术后的患者中，低总睾酮（low total testosterone,LTT）组、低活性睾酮（low activity testosterone）组、低游离睾酮（low free testosterone,FT）组Gleason评分≥7分的发生率显着高于对照组。而在多因素分析中，只有低BT和低FT才是Gleason评分≥7分以及Gleason评分升级的独立预测因子。在局限性前列腺癌患者中低睾酮水平与更高的临床和病理分期、更高的手术切缘阳性率以及更高的Gleason分数都存在着相关性[21,22]。同时，还有研究显示，前列腺癌的恶性程度及预后与血清睾酮水平之间差异无统计学意义。一项针对879例根治性前列腺癌切除术后的患者进行回顾性分析时发现，不同基线睾酮水平与3年、5年后的生化复发率，并不存在相关性，在一项涉及781例的研究中还发现>65岁患者的游离睾酮水平与高危前列腺癌呈正相关，而≤65岁的患者与高危前列腺癌呈负相关。还有学者认为前列腺癌根治术患者术前的血清总睾酮是高危前列腺癌的独立预测因子[23]，并且与前列腺癌侵袭性之间的关系并非线性关系，而是呈非线性的U形关系，即睾酮的最低和最高水平都与高风险的前列腺癌相关[24]。
 

　　3、 睾酮水平与去势抵抗性前列腺癌的关系

　　去势治疗的基本目标是使患者的睾酮达到去势水平，而去势水平的标准为<50 ng/d L，这个阈值受到当时雄激素测定方法精度的限制，近年来检测技术的发展能够精确检测到更低的睾酮水平。Morote等[25]一项纳入73例患者的小型回顾性研究显示，不同睾酮水平的患者进展至去势抵抗的时间有显着差异，去势后睾酮水平越高的患者无PSA进展生存的时间越短。PR-7是一项在根治性治疗后生化复发的患者中比较持续性ADT治疗和间歇性ADT治疗效果的大型随机研究，Klotz等[26]对PR-7的研究结果进行了二次分析，发现相比睾酮水平低于20 ng/d L（约0.7 nmol/L）的患者，血清睾酮高于20 ng/d L的患者进展至去势抵抗的风险明显更高，时间更短。同时，这项研究的各组间肿瘤特异性死亡风险也有显着差异，血清睾酮水平<20 ng/d L的患者风险最低，无论是从最低血清睾酮水平、中位血清睾酮水平还是最高血清睾酮水平的角度进行分析，都验证了低睾酮水平与ADT治疗获益的相关性。表明，前列腺癌患者接受去势治疗后，可以让睾酮保持在较低水平，延迟去势抵抗时间而让生存期得以提升。

　　对于已经去势抵抗的前列腺癌患者，一项纳入115例去势抵抗前列腺癌患者的回顾性分析显示，与血清睾酮水平<5 ng/d L相比，血清睾酮水平≥5 ng/d L的患者更有可能从雄激素受体靶向治疗中获得益处[27]。同样，一项来自日本千叶大学医院的研究显示较高的睾酮水平（≥13 ng/d L）可以使接受雄激素受体靶向治疗的去势抵抗前列腺癌患者获得更好的预后[28]。Chuu等[29]发现被植入雄激素暴露后的人前列腺癌细胞系的裸鼠在没有雄激素的情况下癌细胞迅速生长。而当小鼠被植入睾酮粒子后，达到生理睾酮水平时，肿瘤便持续消退。在去势抵抗性前列腺癌中，雄激素水平虽然被减弱，但雄激素受体的表达仍然存在。有些受体会出现过表达，激素敏感性会得到提升，而当这些受体再次暴露于超生理剂量的雄激素时便会出现被抑制的现象[30]。Isaacs等[31]使用高剂量雄激素联合持续ADT治疗，实现了在小鼠体内睾酮超生理水平和去势水平的快速循环，阻止了前列腺癌细胞雄激素受体的表达适应性，恢复了去势抵抗性前列腺癌对ADT治疗的敏感性，使得肿瘤瘤体缩小。关于睾酮水平与去势抵抗性前列腺癌的研究现在已经取得了初步进展，但对于新理念的临床价值仍然需要大量的研究来验证。

　　睾酮与前列腺癌的关系已经不再局限于传统的理念，随着研究的不断深入，越来越多的可能机制被发现。对于前列腺癌发病、分级以及预后的影响，研究不再片面于临床表现，而是更多的深入到分子机制层面，从这个层面广大学者可以更好的观察睾酮伴随前列腺组织发展的动态变化。虽然，大量的假设被提出，但是现在还不能明确其具体作用机制，新的理论仍然需要更多的基础实验和临床实验来验证。但是，相信这些新的观点可以在将来更好的指导临床工作。

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