泌尿科论文
慢性肾脏病 （ chronic kidney disease,CKD） 和心血管疾病 （ cardiovascular disease,CVD） 的疾病负担越来越重，CKD 是 CVD 的独立危险因素之一，CKD 患者中CVD 的发生率和病死率明显增加，在调整了传统的心血管危险因素后，CKD 患者的 CVD 风险仍是普通人群的 2 ~4 倍[1],随着肾功能的恶化，CVD 死亡风险逐渐上升，加拿大一项队列研究数据显示，CVD 在正常肾功能患者的死因构成中占27. 5%,而在肾衰竭患者的死因构成中占 58. 0%[1].即使轻度的肾功能损害也会增加 CVD 的发生和死亡风险[2].血脂异常、炎性反应、血管内皮功能紊乱、左心室肥厚以及交感神经系统活性增强等多种因素可能介导了 CKD 中 CVD 的发生[1].他汀类药物可以通过纠正脂代谢紊乱及其多效性机制，降低 CKD 患者 CVD 的发生率和病死率。但是针对不同分期 CKD 患者，他汀类药物的有效性和安全性报道不一致，因此本文综述了目前国内外几个大型随机对照试验（ randomized controlled trial,RCT） 和观察性研究，探讨他汀类药物在非终末期 CKD 患者中的心血管保护作用和安全性。
1 CKD 的定义、分期以及流行病学特点
CKD 是指各种原因引起的肾脏结构损害或功能异常超过 3 个月，或肾小球滤过率 （ glomerular filtrationrate,GFR） 下降 〔 < 60 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1〕超过 3 个月的一组临床综合征。美国国家肾病基金协会改善全 球 肾 脏 病 预 后 组 织 （ Kidney Disease: ImprovingGlobal Outcomes,KDIGO） 根据 GFR 将 CKD 分为 5 期：1 期 （ 肾功能正常期 ） GFR ≥ 90 ml · min- 1· （ 1. 73m2）- 1,2 期 （ 肾功能轻度受损期） GFR 60 ~ 89 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1,3a 期 （ 肾功能轻度到中度受损期） GFR 45 ~59 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1,3b 期 （ 肾功能中度到重度受损期） GFR 30 ~ 44 ml·min- 1·（ 1. 73 m2）- 1,4 期 （ 肾功能重度受损期） GFR 15 ~ 29ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1,5 期 （ 肾衰竭期） GFR <15ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1; 根据尿清蛋白和肌酐的比值 （ urine albumin to creatinine ratio,ACR） 将 CKD 分为3 期： A1 期 （ 肾功能正常或轻度受损期 ） ACR < 30mg / g （ 3 mg / mmol） ,A2 期 （ 肾功能中度受损期） ACR30 ~ 300 mg / g （ 3 ~ 30 mg / mmol） ,A3 期 （ 肾功能重度受损期） ACR >300 mg/g （ 30 mg/mmol） ; 将已透析或肾移 植 时 期 定 义 为 终 末 期 肾 病 （ end - stage renaldisease,ESRD）[3].本文所指的非终末期 CKD 指 GFR< 60 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1的未接受透析和肾移植的 CKD,主要为 CKD 3 ~4 期。
CKD 的患病率呈逐年上升趋势，已经成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题。美国调查数据显示，1988-1994 年 CKD 1 ~ 4 期患病率为 10. 0% ,而 1999-2004 年上升至 13. 1% ,其中 CKD 3 期的患病率从 5. 4%上升至 7. 7%,CKD 4 期的患 病率从 0. 21% 上升 至0. 25%[4].2009-2010 年国内大型调查数据显示，中国成人 CKD 〔GFR <60 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1〕的患病率为 1. 7%,其中 CKD 3a 期和 CKD 3b 期的患病率分别为 1. 4%和 0. 2%,CKD 4 期的患病率为 0. 1%,CKD5 期的患病率为 0. 03%[5].
2 他汀类药物的多效性作用以及潜在的不良反应
他汀类药物，也称 3 - 羟基 - 3 - 甲基 - 戊二酰辅酶 A （ 3 - hydroxy - 3 - methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA） 还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶 HMG-CoA 还原酶的活性，阻断细胞内甲羟戊酸的代谢途径，减少胆固醇的合成，同时通过上调肝脏细胞表面低密度 脂蛋 白胆 固醇 （ low densitylipoprotein cholesterol,LDL-C） 的受体水平，促进LDL-C的清除。他汀类药物是目前治疗血脂异常和防治 CVD的一线药物。越来越多的研究表明，他汀类药物有降低全身炎症和氧化应激反应、调节免疫和交感神经系统活性、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制血小板聚集、诱导肿瘤细胞自噬、改善肾脏血流动力学等多效性作用，他汀类药物通过纠正脂代谢紊乱及其多效性作用，可降低 CKD 患者中 CVD 的发生率和病死率[6 -7].但是，他汀类药物也有其潜在的不良反应，他汀类药物的不良反应与其类型和剂量有关，老年、女性、低体质量、肝肾疾病、甲状腺功能减退、糖尿病、手术创伤、合并用药、易患基因等是他汀类药物不良反应的常见危险因素。CKD 患者 GFR 降低，肾脏清除率下降，导致部分经过肾脏代谢的他汀类药物血药浓度上升，从而增加不良事件的发生率，CKD 患者的基础疾病状态以及多重用药会进一步增加不良事件的发生风险。他汀类药物相关不良事件主要包括无症状的转氨酶、肌酸激酶 （ creatine kinase,CK） 水平升高、肝病、肌病、肌酐水平升高甚至横纹肌溶解症等[8 -9],近年来研究还发现，他汀 类 药 物 可 能 会 增 加 糖 尿 病、恶 性 肿 瘤 的风险[10 -11].
3 他汀类药物在非终末期 CKD 患者中的心血管保护作用及安全性问题
CKD 是 CVD 的独立危险因素之一，即使是轻度肾功能受损也会增加 CVD 的发生率，而随着肾功能的恶化，CVD 的病死率逐渐上升[12].CKD 患者中 CVD 的发生发展因素与一般人群不完全相同，他汀类药物可通过其胆固醇依赖效应和非胆固醇依赖效应 （ 多效性作用）对 CKD 患者进行 CVD 的一级预防，而对于已经发生CVD 的 CKD 患者，他汀类药物可有效减少 CVD 的发生，改善临床预后。目前，多项大型临床研究以及部分观察性研究对他汀类药物在非终末期 CKD 患者中的使用价值和安全性进行了评价[12 -16].表 1 总结了不同类型和剂量的他汀类药物对不同特点 CKD 患者的 CVD 的一、二、三级预防作用。
3. 1 他汀类药物对非终末期 CKD 患者 CVD 的一级预防作用及安全性问题 CKD 患者中 CVD 高发的原因之一就是多种危险因素未能及时控制，他汀类药物对 CKD患者 CVD 的一级预防核心就是对各种危险因素进行综合控制。目前他汀类药物用于 CKD 患者进行 CVD 一级预防的临床试验并不多，其中较具代表性的 CARDS（ Collaborative Atorvastatin Diabetes Study） 研 究[12]和JUPITER （ Justification for the Use of Statins in Prevention -an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin） 研究[13]分别探讨了他汀类药物对糖尿病、非糖尿病 CKD 患者 CVD的一级预防作用以及安全性问题。
CARDS 研究[12]纳入了 2 838 例无 CVD 病史的 2 型糖尿病 （ type 2 diabetes mellitus,T2DM） 患者，平均年龄 61. 5 岁，其中 GFR <60 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1组970 例，GFR ≥60 ml · min- 1· （ 1. 73 m2）- 1组 1 868例，探讨阿托伐他汀 10 mg/d 对肾功能的影响以及对CVD 的一级预防作用，中位随访时间 3. 9 年。研究结果显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀组 CKD 患者的GFR 水平上升了 0. 18 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1/ 年 （ P= 0. 01） ,异常蛋白尿 （ ACR≥22 mg / g） 发生率无差异（ P =0. 30） ,急性肾衰竭发生率较低，但组间无统计学差异 （ 阿托伐他汀组 1 例，安慰剂组 4 例，P = 0. 20） .按照基线 GFR 水平进行的亚组分析结果显示，与安慰剂组相比，GFR <60 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1（ CKD）组的LDL-C水平下降了 38%,心血管复合事件 （ 冠心病、脑卒中、冠状动脉血运重建手术） 减少了 43%,脑卒中发生率减少了 62%,冠心病、冠状动脉血运重建手术发生率和全因死亡率无差异； GFR≥60 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1组的心血管复合事件减少了 35%,冠心病发生率减少了 36%,脑卒中、冠状动脉血运重建手术发生率以及全因死亡率无差异。按照基线蛋白尿情况进行的亚组分析结果显示，正常蛋白尿组的 GFR水平上升了 0. 13 ml · min- 1· （ 1. 73 m2）- 1/ 年 （ P= 0. 10） ,心血管复合事件发生率减少了 36% ; 而异常蛋白尿组 GFR 水平上升了 0. 38 ml·min- 1· （ 1. 73m2）- 1/ 年 （ P = 0. 03） ,心血管复合事件发生率减少了41% .该研究数据提示，他汀类药物可一定程度改善GFR,对合并异常蛋白尿的 T2DM 患者，坚持使用他汀类药物有助于减缓肾功能的进一步受损，有一定的肾脏保护作用； 在 T2DM 患者中，他汀类药物对 CKD 3 期患者的 CVD （ 特别是脑卒中） 的一级预防作用并不劣于非 CKD 患者。