泌尿科论文
JUPITER 研究[13]是目前探讨瑞舒伐他汀用于 CVD一级预防最重要的临床证据。该研究共纳入了17 802 例LDL-C < 130 mg / dl、超敏 C 反应蛋白 （ high - sensitivityC - reactive protein,hs-CRP） ≥2 mg / L、无 CVD 病史的中老年 （ 男 >50 岁，女 > 60 岁） 非糖尿病患者，其中GFR < 60 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1的 CKD 患者 3 267例 （ CKD 3 期 3 253 例，CKD 4 期 14 例） ,GFR≥60 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1的非 CKD 患者14 528例，中位随访时间 1. 9 年 （ 最长 5 年） .其二次分析数据显示，与安慰剂相比，瑞舒伐他汀 20 mg/d 使 CKD 患者和非CKD 患 者 的 LDL-C 水 平 分 别 降 低 了 52% 和 46% ,hs-CRP水平均降低了 37% ,心血管复合事件 （ 非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建手术、心源性死亡） 发生率分别减少了45% 和 43% ,主要心血管事件 （ 非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心源性死亡） 发生率分别减少了41% 和 50% ,其中非致死性心肌梗死发生率分别减少了60% 和 52% ,冠状动脉血运重建手术发生率分别减少了52% 和 43% ,全因死亡率分别减少了 44% 和 12% （ P= 0. 25） ,非 CKD 患者的非致死性脑卒中发生率减少了54% ,而 CKD 患者非致死性脑卒中发生率的减少无差异。对 CKD 患者进行的亚组分析结果提示，女性、年龄 <65 岁、体质量适中 （ BMI 25. 0 ~ 29. 9 kg/m2） 、基线 LDL-C 水平轻度升高 （ LDL-C 100 ~ 130 mg/dl） 、吸烟者的心血管获益更明显。安全性方面，无论是否合并CKD,瑞舒伐他汀组和安慰剂组的主要不良事件 （ 肌病、肝病、肾功能恶化、胃肠道病变、恶性肿瘤、出血） 以及实验室指标 （ 肌酐、转氨酶、空腹血糖、糖化血红蛋白） 异常变化均无差异，横纹肌溶解症仅在 1例接受瑞舒伐他汀治疗的 CKD 患者中出现，而且发生于整个临床试验结束后，虽然非 CKD 患者中瑞舒伐他汀组糖尿病的发生率略高于安慰剂组 〔瑞舒伐他汀组216 例 （ 1. 42% ） , 安 慰 剂 组 164 例 （ 1. 07% ） , P= 0. 01〕，但 CKD 患者中两组间糖尿病的发生率相似〔瑞 舒 伐 他 汀 组 52 例 （ 1. 44%） ,安 慰 剂 组 54 例（ 1. 40%） ,P =0. 91〕。
该研究结果提示，对 LDL-C 水平无明显升高、炎性反应活跃的中老年非糖尿病患者来说，瑞舒伐他汀 20 mg/d 可显着降低 LDL-C 水平，发挥对 CVD 的一级预防作用，瑞舒伐他汀对 CKD 患者的主要心血管事件 （ 脑卒中除外） 的一级预防作用甚至优于非 CKD 患者，而对于那部分体质量适中、年龄 < 65岁、有吸烟这一危险因素、基线 LDL-C 水平轻度升高的女性 CKD 患者来说，瑞舒伐他汀带来的心血管获益似乎更明显。安全性方面，瑞舒伐他汀 20 mg/d 不会增加CKD 患者近期及远期药物相关不良事件的发生风险。
CARDS 研究和 JUPITER 研究均在一定程度上证实了他汀类药物在中、重度 CKD （ CKD 3 期为主） 患者中的安全性以及对 CVD 的一级预防作用。总体来讲，JUPITER 研究中的整体心血管获益略高，但 CARDS 研究中的脑卒中发生率减少得更明显，这可能与以下因素有关： 首先，纳入人群不同，JUPITER 研究纳入的为基线 LDL-C 水平相对较低、hs-CRP 水平升高的非糖尿病患者，这部分人群心血管系统炎性反应活跃，他汀类药物介导的抗炎作用可能增加了这部分患者的心血管获益； 其次，他汀类药物的类型和剂量不一样，瑞舒伐他汀 20 mg/d 的降脂强度大于阿托伐他汀 10 mg/d （ 分别使 LDL-C 水平下降了 52%和 38%） ; 再次，对结局指标的定义不一样，例如 “脑卒中”的定义，CARDS 研究中脑卒中包括致死性脑卒中和非致死性脑卒中，而JUPITER 研究中单指非致死性脑卒中，可能会对研究结果产生一定的影响，同时也说明他汀类药物对不同类型脑卒中的一级预防作用仍需要进一步的大样本临床试验来帮助明确。
以上 RCT 均肯定了他汀类药物对肾功能中、重度受损的非终末期 CKD 患者 CVD 的一级预防作用，而基于真实世界的观察性研究常作为临床试验的补充，客观还原了临床药物使用的真实情况。Sheng 等[14]进行了一项为期 15 年 （ 1993-2007 年） 的人群队列研究，该研究人群选自苏格兰泰赛德区国民健康服务中心的药物监测数据库，共纳入了 2 369 例首诊为 CKD 的患者，根据进入队列时是否合并 CVD （ 脑卒中、短暂性脑缺血、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭） 分为 CVD 组和非 CVD组，根据随访期内是否使用他汀类药物分为他汀类药物暴露组和他汀类药物非暴露组，分别探讨他汀类药物对总胆固醇 （ total cholesterol,TC） 水平的影响以及对心血管事件的一、二级预防作用。随访 15 年后的结果表明，非 CVD 组 TC 水平下降了13% （ 0. 56 mmol/L） ,与他汀类药物非暴露组相比，他汀类药物暴露组的心血管复合事件 （ 非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心源性死亡） 发生率减少了 35%,其中心源性死亡发生率减少了 27%,全因死亡率减少了 41%,而非致死性心肌梗死发生率和非致死性脑卒中发生率无差异。该观察性研究再次肯定了他汀类药物对 CKD 患者 CVD 的一级预防作用，他汀类药物可有效降低 CKD 患者心源性死亡发生率和全因死亡率。
3. 2 他汀类药物对非终末期 CKD 患者 CVD 的二、三级预防作用及安全性问题 CKD 患者中 CVD 的患病率和病死率高于非 CKD 人群，他汀类药物对非终末期 CKD患者 CVD 的二、三级预防作用主要是减少 CVD 患者进一步发生心血管事件的风险以及死亡风险，改善临床预后，延长寿命。
作为他汀类药物对 CVD 二、三级预防的随机临床试验的代表之一，TNT （ Treating to New Targets） 亚组分析[15]共纳入了 9 656 例 35 ~ 75 岁的冠心病患者，其中 CKD 患者 3 107 例 （ CKD 3 期 3 078 例，CKD 4 期 29例） ,随机分为阿托伐他汀 80 mg/d 组和阿托伐他汀 10mg / d 组。随访 5. 0 年后发现，与阿托伐他汀 10 mg / d 组相比，阿托伐他汀 80 mg/d 组的心血管复合事件 （ 冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心搏骤停后心肺复苏、脑卒中） 发生率减少了 32%,而主要冠心病事件、脑血管事件发生率均有不同程度的减少。在安全性方面，两组均未出现 CK > 参考值上限 10 倍的患者，组间血尿和蛋白尿发生率相似，但阿托伐他汀 80 mg/d 组转氨酶 >参考值上限 3 倍的发生率高于阿托伐他汀 10 mg/d 组〔22 例 （ 1. 4%） 与 1 例 （ 0. 1%） 〕，阿托伐他汀 80mg / 组治疗相关不良事件以及因不良反应终止治疗的发生率也略高于阿托伐他汀 10 mg/d 组 （ 组间差异无统计学意义） ,考虑到该研究洗脱期内 10 mg/d 阿托伐他汀预处理可能排除了部分他汀类药物不耐受的患者，而纳入人群基本为排除了重度蛋白尿的 CKD 3 期患者，所以在 CKD 患者身上使用大剂量阿托伐他汀时仍需谨慎，特别是肾功能受损较重的 CKD 患者。该研究结果提示，对于 CKD 3 ~4 期的非终末期 CVD 患者来说，在对 CVD防治的有效性上，大剂量他汀类药物优于小剂量他汀类药物，但在安全性上，大剂量他汀类药物潜在的不良事件发生风险可能更高，关于不同剂量他汀类药物对 CKD患者的心血管保护作用和安全性问题还需要更多的 “头对头研究”来进一步证实。
关于他汀类药物对 CVD 二、三级预防的观察性研究，Sheng 等[14]进行的长期大型人群队列研究结果显示，在合并 CVD （ 脑卒中、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭） 的所有首诊为 CKD 的患者中，与非他汀类药物使用者相比，他汀类药物使用者的心血管复合事件 （ 非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心源性死亡） 发生率减少了 34%,其中非致死性心肌梗死发生率减少了 45%,非致死性脑卒中发生率减少了50% ,心源性死亡发生率减少了 40% ,全因死亡率减少了 44%.该研究结果提示，对合并 CVD 的 CKD 患者，他汀类药物能够有效减少致死性、非致死性心血管事件发生率以及全因死亡率，发挥显着的二、三级预防作用。但是该研究未对不同分期的 CKD 患者进行亚组分析，所以不能说明不同肾功能状态下他汀类药物对 CVD的预防作用。
CREDO - Kyoto PCI / CABG （ Coronary RevascularizationDemonstrating Outcome Study in Kyoto Percutaneous CoronaryIntervention / Coronary Artery Bypass Grafting） 研究[16]是日本京都地区开展的一项多中心注册队列研究，共纳入了14 706 例首次接受冠状动脉血运重建手术的患者，根据GFR 水平分为非 CKD 〔GFR ≥60 ml · min- 1· （ 1. 73m2）- 1,8 959 例〕、CKD 3 期 〔GFR 30 ~ < 60 ml ·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1,4 567 例〕、CKD 4 期及以上〔GFR <30 ml·min- 1· （ 1. 73 m2）- 1,608 例〕和血液透析 （ 572 例） ,然后根据出院时是否使用他汀类药物分为他汀类药物使用者和非他汀类药物使用者，探讨他汀类药物对不同肾功能状态 CKD 患者的心血管保护作用，中位随访时间为 956 d.随访结束时，与非他汀类药物使用者相比，CKD 3 期他汀类药物使用者的 LDL-C水平下降了 15. 9%,心血管复合事件 （ 心源性死亡、心肌梗死、脑卒中） 发生率减少了 31%,而 CKD 4 期及以上他汀类药物使用者的 LDL-C 水平仅下降了 7. 6%（ 与非他汀类药物使用者相比无差异） ,心血管复合事件发生率也无差异。该研究结果提示，对于 CKD 4 期及以上的非终末期 CKD 患者来说，他汀类药物并不能有效减少冠状动脉血运重建手术后心血管复合事件的再发，他汀类药物对 CKD 4 期及以上的非终末期 CKD 患者再发心血管复合事件的预防作用小于 CKD 3 期患者，随着肾功能的恶化，他汀类药物对 CKD 患者的心血管保护作用可能越来越弱。
4 结语
综上所述，他汀类药物可以不同程度地减少非终末期 CKD 患者的心血管复合事件发生率，发挥对 CVD 的防治作用，根据心血管事件定义、基础肾功能状态、CVD 的发生风险、他汀类药物种类和剂量、纳入人群基本特征、研究类型、样本量以及随访时间等不同，非终末期 CKD 患者的心血管复合事件发生率减少了 31%~ 45% .在安全性方面，中小剂量他汀类药物不会加速非终末期 CKD 患者肾功能的恶化，还可能对肾脏有一定的保护作用，非终末期 CKD 患者中他汀类药物使用者的不良事件发生风险并不高于非他汀类药物使用者，中小剂量他汀类药物在非终末期 CKD 患者中相对安全，但随着他汀类药物剂量的增加，不良事件发生风险有增加趋势，所以在非终末期 CKD 患者中仍需谨慎使用大剂量他汀类药物。建议在 CKD 患者中使用他汀类药物时，首先应排除明显的他汀类药物禁忌证，其次尽量选择经肾脏排泄较少的他汀类药物 （ 如阿托伐他汀、氟伐他汀等） ,而且应从小剂量启用逐步调整剂量，一旦出现不良反应立即换药或停药，长时间用药时可定期监测肝肾功能和 CK 水平。
总之，在不同特点的非终末期 CKD 患者中，他汀类药物的心血管获益存在一定差异，对 CVD 或 CVD 高危患者，在 CKD 的早期阶段应用他汀类药物治疗可一定程度改善临床预后。关于肾功能受损严重的非终末期CKD （ CKD 3 ~ 4 期） 患者，目前这部分研究数据有限，在临床上首先应结合患者的自身特点充分权衡他汀类药物的有效性和安全性，然后决定是否启用以及如何使用他汀类药物。而不同种类和剂量的他汀类药物在非终末期 CKD 患者中的有效性和安全性比较可能还需要大样本的 “头对头研究”来进一步明确。他汀类药物对不同类型脑卒中的影响可能也需要进一步的临床研究来帮助证实。