肺间质纤维化是多种肺损伤疾病发展到晚期的一种病理变化,目前发病机制尚未完全明确。在临床上西医的激素及免疫抑制剂的长期治疗毒副作用较大,而中医药对肺间质纤维化患者的症状改善较为明显,为探究中药的作用机理,很多学者从事肺间质纤维化中药治疗机理的实验研究。本文将对10年来中药干预肺间质纤维化的实验研究概况作以综述。
1 单味中药及提取物的实验研究
1.1 当归 蒋玉宇等在实验中发现,当归可以对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠的抑制肺纤维化形成,作用与激素均可以,短期两者无差异,长期应用当归优于激素,且长期应用激素可使全血黏度和血浆黏度升高。当归还可以抑制血小板的活化,有助于肺内微循环并减轻肺损伤。柴文戍等的实验结果验证了当归对肺纤维化早期有一定的预防和治疗作用,减轻肺纤维化程度和炎性反应。
1.2 生地黄 张炜等在以往生地黄可以改善病理形态、胶原代谢和对氧自由基的清除能力等研究的基础上,发现生地黄是通过减弱TGF-B1对Col?异常沉积的促进作用而产生的。
1.3 缬草提取物 陈素美等、曾玉兰等在研究缬草提取物对大鼠实验性肺纤维化的干预作用中发现,第28天时缬草组羟脯氨酸含量较模型组低,TGF-B1表达较模型组弱,说明缬草提取物对肺纤维化有一定防治作用,作用机制可能与下调TGF-B1有关。
1.4 汉防己甲素 陈永凤等在汉防己甲素对博莱霉素诱导大鼠肺间质纤维化的实验中得出其治疗机制可能与拮抗钙-钙调素系统有关的结论,汉防己甲素较强的抗脂质过氧化及阻止炎性介质释放的作用对肺纤维化具有保护作用。
1.5 灯盏花素 柴文戍等实验证明灯盏花素在7、28d能下调肺组织细胞凋亡,Fas/FasL在肺组织中的表达降低,进而阻止Fas/FasL系统细胞凋亡,亦可抑制caspase减少细胞凋亡,完成保护肺组织的作用。
1.6 川芎嗪 崔娜等研究发现:博莱霉素所致肺纤维化大鼠体内SOD和GSH-Px活性降低,iNOS活性和MDA水平升高,表明大鼠体内ROS和RNS生成过多,可能是诱发肺间质纤维化的机制之一。实验中川芎嗪可以调节肺间质纤维化大鼠的自由基代谢,使SOD和GSH-Px活性升高,MDA水平下降,抑制因炎症导致的纤维增生,从而对特发性肺间质纤维化起到预防和治疗作用。
1.7 青蒿琥酯 许光兰等发现青蒿琥酯与甲基泼尼松龙具有相似的抗纤维化效应,且高剂量组优于低剂量组。结果说明青蒿琥酯可以阻断TGF-B1和TNF-A的合成,作用效果与甲基泼尼松龙相似,减弱或阻断肺组织损伤后的不良修复,延缓肺间质纤维化的发生与发展。
2 中药成方的实验研究.
2.1 古方及其加减的实验研究 王飞等、曹国平等在探讨补阳还五汤治疗肺纤维化的机制中发现,补阳还五汤具有良好的抗炎保肺,防治纤维化的作用,并且抑制博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠释放TNF-A。宫晓燕等根据医疗经验用补阳还五汤进行加减研制成的纤克颗粒,可以使平阳霉素所致大鼠肺纤维化肺组织中的SOD活性升高,MDA含量下降,较模型组HYD升高减低,病理切片改变轻,实验结果显示纤克颗粒可以阻止肺间质纤维化后期肉芽组织的增生,调节非特异性的免疫功能。
阎醒予、林庶茹等通过临床观察,设立益气养阴、化痰祛瘀、清热定喘的治法,选用抵挡汤合小陷胸汤化裁方进行实验。实实验结果表明,血清中III型、IV型胶原、透明质酸、层粘蛋白的含量降低,提示作用机制为通过影响细胞外基质的合成而治疗肺间质纤维化的。陈靖等在运用活络化痰法对肺间质纤维化影响的研究中亦选用抵挡汤和小陷胸汤加减方,中、西药两组肺指数及IL-6均较模型组低,有显著差异,但2组间无显著性差异。
刘勇等在实验中发现,当归补血汤总苷可对平阳霉素诱导的肺间质纤维化大鼠HYD及MDA含量降低,SOD和GSH-Px活性水平升高,血清与肺组织中TGF-B1的mRNA表达较模型组降低。其作用机制可能与阻断氧自由基,抑制TGF-B1的进一步表达及分泌有关。
宋康等运用补肺汤可以减少博莱霉素诱导的肺间质纤维化大鼠血清中IL-4的生成,促进IFN-C的表达,维持Th1与Th2的动态平衡,缓解肺间质纤维化的产生,但不能阻止肺纤维化的形成。
肖文胜等针对肺纤维化具有痰瘀滞络的病机特点,以三甲散加减而成搜邪抗纤片可以抑制TIMPs-2的分泌,降低TGF-B1表达和不影响MMPs-2表达的作用,不仅可使ECM合成减少,而且可使其降解增加。
贾育新等在敦煌古方紫苏煎的动物实验显示,紫苏煎明显可以使HYD和乳酸脱氢酶的含量降低,具有缓解组织纤维化程度的效果。
2.2 自拟方的实验研究 段斐等用异病同治理论选用复方鳖甲软肝方对肺纤维化细胞凋亡的实验中发现,复方鳖甲软肝方组在7 d和28 d呈现阳性表达,14 d呈现弱阳性表达,表现为一种波浪型,与同类文献报道不一致。但此方能通过调节Bax和Bc-l2细胞凋亡蛋白的表达,抑制肺组织内成纤维化细胞的增生,调节AT-?的凋亡,具有保持上皮细胞的完整性。
焦芳芳等、王琴等运用化瘀理肺方对肺纤维化的干预作用研究中,发现TGF-B蛋白表达低于模型组和激素组;Smad7蛋白表达高于模型组和激素组,28 d后与对照组水平相仿。并且化瘀理肺方抑制肺内TIMP-1的异常高表达,相对提高MMPs活性,间接起到降解ECM作用。
赵兰才等以三参保肺颗粒对烟雾诱导的慢性阻塞性肺病合并肺纤维化防治作用的实验结果为:中药组与模型组的TGF-B1、TGF-B受体1和bFGF蛋白在肺血管内皮细胞、支气管黏膜、肺泡、肺间质细胞、肺泡巨噬细胞、成纤维细胞均有表达,但中药组表达程度弱。刘恩顺等、孙增涛等运用芪术合剂、王增祥等运用清肺化纤方、张欣等运用芪丹颗粒观察也发现,中药均可以抑制TGF-B1、TGF-B1mRNA及TNF-A的表达。
梁群等与俞发荣等运用化纤胶囊、中药抗纤?、?号观察博莱霉素所致肺纤维化大鼠、汤军等采用苏金抗纤饮对平阳霉素诱发肺纤维化大鼠及王少杰等用化纤汤观察博莱霉素所致肺纤维化小鼠,均发现中药组羟脯氨酸含量低于模型组;张晓梅等与郭海等分别采用肺纤方、养肺活血方通过HE染色、Masson三色染色,得出了中药有显著的抗大鼠肺纤维化的作用。
徐波等用中药复方861降低了肺纤维化大鼠血及肺泡灌洗液中的透明质酸和层粘连蛋白含量,改善动脉血氧分压;刘玉庆等发现益气活血方能下调黏附分子ICAM-1、VCAM-1在肺组织中的表达;张燕萍等发现肺纤平高剂量组于14 d时?、?型胶原增生减少且优于激素组。
3 结语
通过多年的临床实践与实验研究,中医药对呼吸系统的疑难病症肺纤维化具有积极的防治作用。
相对目前常用的激素、免疫抑制剂、秋水仙碱、大环内酯类抗生素、抗氧化剂、血管紧张素转化酶抑制剂和AT1受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、吡非尼酮、抗凝剂、细胞因子、酪氨酸激酶抑制剂以及基因或手术等方法,中药毒副作用小,全面调理人体,治疗效果全面。
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