中国脑起搏器的研究与临床应用

　　2014年9月，素有“诺贝尔”生理学或医学奖风向标之称的“拉斯克”奖，被授予第一个采用脑起搏器治疗帕金森病的法国医生和发现刺激靶点的美国科学家，因为我国科学家屠呦呦获得过“拉斯克”奖，因为“拉斯克”奖的特殊性，也第一次让脑起搏器走进了大众的视野。

　　其实读脑和控制大脑一直是人类的一个梦想，这体现在一些流行的电影中，如《哈利？波特》的记忆池。在2014年热播的美剧《超脑特工》（Intelligence）中，主人公Gabriel是一名有特殊天赋的探员，他的大脑中植入了一枚堪比超级计算机的微芯片，能在有效距离之内接收或控制所有电磁频谱。在许多其它科幻电影中，也经常会有类似的桥段：通过植入大脑的一些微小的人工系统，可以改变、植入记忆，或者让人变得无所不能。这些看上去似乎很遥远的技术，已经在临床上应用于治疗帕金森病等诸多神经系统疾病。

　　1 拉斯克奖与脑起搏器

　　2014年9月8日，有“诺贝尔”生理学或医学奖风向标之称的“拉斯克” 临床医学奖揭晓，授予了第一个采用脑深部电刺激疗法（俗称脑起搏器）治疗帕金森病的法国外科医生Alim Louis Benabid和研究基底节环路、为脑深部电刺激提供理论指导的美国神经内科医生Mahlon Delong[1].脑起搏器的组成以及临床植入方式如图1所示：脑起搏器包括脉冲发生器、延长导线和电极三个部件，电极植入脑内，对于帕金森病来说，通常是丘脑底核，脉冲发生器植于胸前皮下，延长导线在皮下连接脉冲发生器和电极。脑起搏器产生的高频电刺激脉冲，通过电极触点作用于脑内靶点核团，抑制因多巴胺能神经元减少而过度兴奋的神经元的电冲动，减低其过度兴奋的状态，从而减轻帕金森病的震颤、僵直和运动迟缓等症状。

　　国内的同行对他们的工作非常熟悉，Benabid多次到国内访问，Delong则在2014年9月1~3日在北京参加国际会议，并做了题为“Evolving concepts of the basal ganglia in motor control andmovement disorders”的大会报告，从基底节出发，对运动控制和运动障碍疾病的治疗提出了一些新理念。

　　Delong的贡献主要是建立了基底节和大脑运动皮层神经通路的新模型，这为脑深部电刺激的靶点选择建立了理论基础。颁奖委员会的颁奖词中，回顾了他这些激动人心的发现过程，特别是针对帕金森病模型猴的研究工作：他采用MPTP方法造了两个帕金森病模型猴，正如预期的那样，两只猴子的运动逐渐迟缓，他们的肌肉僵直并发生震颤。Delong接着注射第二种化学药剂灭活丘脑底核，在一分钟以内，这两只猴子就开始运动，渐渐的，他们的肌肉松弛了，而震颤则停止了！这些发现强烈支持这一假说：帕金森病的症状是由丘脑底核的过分活跃导致的[2].而Bennbid的发现则充满了戏剧性，在获奖访谈中，Benabid回忆了他的发现过程[1]:

　　在1987年的一天，他在给一个震颤患者做毁损手术。他选择了导致震颤的丘脑的一个区域，像通常一样，这个时候患者是清醒的以便医生能够测试靶点的准确性。他将一根探针插入希望毁损的区域，先给一个电刺激以确保这一区域的毁损不会产生不良效果。通常，电刺激的频率是50Hz,他突然想：如果提高频率，会发生什么呢？于是他就将频率往上调，刚刚接近100Hz, 意想不到的事情发生了，震颤停止了！

　　患者非常安静，Benabid觉得他可能让患者产生了无意识的肌肉收缩。他赶紧停掉电刺激并为自己的错误向患者道歉，患者却告诉他根本不需要道歉，这是患病以来他第一次体验到手没有震颤的感觉！

　　Benabid重复了这个过程，结果完全完全相同，他发现，当他关掉刺激后，震颤又出现了，这个现象是可逆的。这一刻，Benabid意识到他发现了激动人心的事情。

　　1991年，Benabid在《柳叶刀》杂志上报道了脑深部电刺激丘脑治疗震颤和帕金森病双侧震颤的临床研究[3],但这种刺激方法对于帕金森病患者的运动迟缓和僵直症状改善并不明显。这时，Benabid看到了Delong的研究成果，基于前期大量的临床经验，Benabid非常自信刺激丘脑底核会获得很好的治疗结果，1995年，Benabid在《柳叶刀》杂志上报道了三个帕金森病患者采用丘脑底核电刺激的临床结果[4],1998年，他在《新英格兰医学》上进一步报道了丘脑底核电刺激治疗帕金森病的临床结果[5],5年以后，他在同样的杂志上报道了电刺激治疗帕金森病患者的5年随访结果[6],他和全球其他小组的研究推动了脑深部电刺激疗法的临床应用，2002年，美国FDA批准了丘脑底核电刺激治疗晚期帕金森病的疗法，迄今全世界范围内已经有超过10万名帕金森病等神经疾病患者因此获益，获得很好的生活质量。

　　重温这段历史，从科学发现到临床应用，从临床偶然的“事故”到新疗法的创立，直到成千上万患者受益，造福于全球近500万帕金森病患者，脑深部电刺激已经从治疗震颤、帕金森病等运动障碍类疾病开始，逐渐拓展到强迫症等精神类疾病的治疗，并尝试用于植物人的唤醒。在NIH的临床试验网站上，全球已有超过300项和脑起搏器相关的临床研究注册[7],未来有望在阿尔兹海默等疾病上带来突破。

　　2014年9月的《新英格兰医学》针对“拉斯克”奖的评述性文章，对此阐述得更加细致，在高度肯定两位获奖者成就的同时，对其深远影响做了展望。其核心是脑深部电刺激的价值不仅仅是为帕金森病的治疗指出了一条新路，更主要的是其“调控”大脑的思想为认识大脑，为干预治疗和神经相关的疾病开创了新的纪元！文章的题目和结束语都是“脑深部电刺激-让我们跨入了调控人神经网络的时代”[8],欢呼人类新的科技成就！

　　对于帕金森病患者来说，故事远没有结束。2013年，在《新英格兰医学》上发表了脑深部电刺激治疗帕金森病长期随访的结果，其结论是对于帕金森病患者来说，在药物的蜜月期结束后进行脑深部电刺激治疗相对于更晚期的治疗，会获得更好、更长的生活质量的改善[9].在脑科学研究热火朝天的今天，脑深部电刺激更是其中的热点和焦点。2013年，美国“脑计划”启动，其1亿美元经费先导计划中，有7000万美元明确用于脑调控研究[10].作为第一个能够直接干预大脑的人工系统，它为脑科学和神经科学的研究提供了一个难得工具。2014年，《自然》报道了在脑深部电刺激的同时获取大脑信息的研究结果，这对于我们认识疾病机制以及大脑是如何工作的而言是一个颠覆性的进展，《自然》评述其“第一次打开了大脑的一扇窗户”[11].