临床疾病治疗中间充质干细胞的应用

　　摘    要：　间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一类具有高度自我更新、多向分化潜能和低免疫原性的干细胞,来源广泛,从骨髓、脐带血、脂肪、牙髓等多种组织中均可获得,因在不同的诱导环境下可分化为多种组织和细胞,如神经细胞、心肌细胞、骨、软骨、胰岛细胞等,使MSCs在治疗自身免疫性疾病、神经系统疾病、心血管疾病及血液系统疾病等方面有重要的研究和应用价值。结合MSCs的生物学特性综述了其在疾病治疗中的应用及进展。

　　关键词：　间充质干细胞; 自身免疫性疾病; 神经系统疾病; 心血管疾病; 血液系统疾病;

　　间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)在20世纪70年代由Friedenstein等[1]等首次发现,是目前倍受关注的一类具有多向分化潜能的干细胞。MSCs来源于中胚层,具有高度自我更新和多向分化的潜能,在体外通过不同的诱导方法可以使其定向分化为不同的间质系细胞,同时MSCs还具有低免疫原性的特征,且相对易于分离培养、扩增,因此在细胞治疗中备受青睐,也成为了近年来基础研究和临床应用中的热点,为多种疾病的治疗带来了希望。

　　1、 MSCs在自身免疫性疾病治疗中的应用与研究

　　自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病,包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)、白塞病(Behcet's disease,BD)等。MSCs通过改善患者的缺血再灌注损伤、预防异基因移植排斥反应、诱导机体免疫耐受等方式抑制机体内炎症反应的发生,目前已广泛用于多种自身免疫性疾病的治疗。MSCs移植用于BD治疗的病例于2018年首次报道,拓宽了BD的治疗思路[2]。

　　SLE是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病。Sun等[3]研究证实SLE患者骨髓MSCs的增殖、分化能力下降,细胞因子分泌和免疫调节功能亦受损,而细胞衰老和凋亡则增强。Wang等[4]对重症、难治且耐药的SLE患者异体间充质干细胞移植后的5年长期随访发现,这种移植是安全且有效的,患者移植后可达到长期缓解临床症状的目的。

　　RA是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症,经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性,可导致关节畸形及功能丧失。MSCs在特定条件下可分化成软骨,同时可通过抑制破骨细胞分化阻止骨损伤进展。Liu等[5]发现MSCs可控制炎症,其机制可能为上调外周血CD4+Foxp3+Treg和正常成纤维细胞样滑膜细胞、脾细胞增殖反应和细胞因子分泌。Nam等[6]对类风湿关节炎小鼠CAIA模型进行MSCs腹腔注射,可明显改善CAIA小鼠滑膜炎的临床和组织学严重程度。由此可见,无论是进行外源性的MSCT还是应用内源性的MSCs用于类风湿性关节炎的治疗,最根本的是通过实现关节腔的稳态达到控制炎症的目的。

　　GVHD是由于移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞,经受者发动的一系列“细胞因子风暴”刺激,大大增强了其对受者抗原的免疫反应所致,以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击,其中皮肤、肝及肠道是主要的靶目标。MSCs可从多种组织中分离得到,通过产生几种细胞因子来调节免疫反应,且能够逃避同种异体免疫识别,基于此MSCs可用于GVHD的治疗。MSCs在GVHD中主要作用于T细胞,通过抑制T细胞增殖、诱导CD8+T细胞凋亡从而起到抗排斥作用。但MSCs不易迁移到合适位点,是治疗的一大障碍,细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)可诱导机体中免疫细胞的归巢,Tang等[7]在体外采用ICAM-1过表达并与MSCs共培养,抑制DCs的成熟和CD4+T细胞向Th1细胞的分化,提高了Treg细胞比例,进而对急性期移植器官产生保护作用。
 

　　2 、MSCs在神经系统疾病治疗中的应用与研究

　　神经系统疾病是指发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病,包括脑血管疾病、神经变性疾病、神经损伤性疾病等。神经系统疾病发病的主要原因为神经元的损害和(或)死亡[8,9,10,11,12],因此及时有效补充神经细胞对神经系统疾病的防治均有重要作用,而MSCs在一定诱导条件下可分化成神经细胞,补充受损的神经细胞,从而达到治疗的目的[13,14]。

　　脑血管疾病在人类致死性疾病中位居第二,因缺乏有效治疗手段,严重影响患者健康和生存质量。但近年来随着干细胞技术的发展,Dong等[15]研究发现,存在于中枢神经系统中的神经干细胞在特定条件下可分化成为神经组织细胞,并且可以激活、迁移甚至归巢至神经损伤区域,实现神经再生。将MSCs移植到脑缺血或出血动物模型中,研究显示动物神经功能有所改善,在一定程度上说明MSCs的植入有利于脑血管疾病神经损伤的修复[15,16]。向SD大鼠模型的脑组织缺血区或脑出血区植入脐带MSCs,在植入的脑组织缺血区或脑出血周围区,都观察到血管密度显着升高,提示MSCs不仅可以在脑内存活,还可以促进血管新生,这可能是MSCs能够用于治疗脑血管疾病的机制之一[17,18]。

　　神经变性疾病是一类以神经细胞变性或凋亡为特征的疾病,包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等[19]。干细胞为神经变性疾病的治疗提供了一个新方向。Urbich等[20]利用运动神经元缺失的大鼠模型进行脊髓内移植实验,研究发现植入的神经干细胞可分化成为运动神经元,并且可以发挥支配骨骼肌运动的功能,结果显示移植后各项评价指标均有明显改善。MSCs具有多向分化的潜能,一定条件下可分化为神经干细胞,并且来源广泛,具有低免疫原性、分离培养扩增手段相对成熟等特点,因此是目前治疗此类神经变性疾病的首选方法之一[21,22]。

　　神经损伤性疾病一般包括脊髓损伤、颅脑创伤等,研究发现对这类疾病进行干细胞治疗后,患者不仅运动感觉功能有相当程度的改善,直立性低血压等症状亦得到一定程度的缓解,而这些治疗效果是传统的手术与神经营养和康复训练相结合的治疗方法所不能实现的,细胞治疗也体现了其在此类疾病治疗中的独特优势[23,24]。MSCs移植治疗神经损伤性疾病的机制可能包括移植后通过旁分泌或自分泌分泌多种神经生长因子促进轴突和髓鞘再生,抑制神经的脱髓鞘反应,促进损伤的神经细胞恢复,重建神经环路等[21,22]。

　　3、 MSCs在心血管疾病治疗中的应用与研究

　　心血管疾病是一系列涉及循环系统的疾病,一般都与动脉硬化有关。近年来心血管疾病发病率逐年升高,已成为严重危害人类健康的重大问题。冠心病、肺心病等多种心血管疾病因微环境的高氧化应激而导致的心脏功能下降成为患者生命健康的重大威胁。目前心血管疾病的治疗方法主要包括抗心肌缺血的治疗、抗心肌纤维化的治疗、抗心律失常的治疗等,但上述方法都不能从根本上逆转心肌细胞的坏死并改善心脏功能。MSCs因具有多向分化、低免疫原性、移植性强等特征为心血管疾病的治疗提供了一种新思路,其中研究最多的是骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSC)。

　　研究人员发现BMMSC可以在5-氮胞苷[25]、IGF-1[26]、碱性FGF[27]的作用下自发出现节率性的搏动,在TGF-1[28]、辣椒素-1[29]、小窝蛋白-1[30]、微环境[31]中也出现同样的现象,并且在实验中观察到了典型肌管样结构,且表达心肌特异性结构蛋白GATA4等,在后续的电生理检查中亦有类似于心肌细胞的动作电位产生。另有研究发现采用联合预处理的实验方法可增强BMMSC向心肌细胞分化的能力,如:碱性成纤维细胞生长因子和氢化可的松联合[32]、骨形成蛋白-2和5-氮胞苷联合[33]、骨形成蛋白-2与丹酚酸B联合应用[34]均可降低对心肌细胞的损伤,并且可以显着降低心肌细胞的分化率。而经过诱导之后的心肌细胞通过与宿主细胞形成功能合胞体参与心脏收缩,患者心肌收缩功能增强,梗死区坏死面积减少,心脏射血分数亦有所提高,患者心功能得到轻度改善。对接受治疗的患者进行长期随访发现,经冠状动脉内注射BMMSC时无治疗相关毒性,并且患者在随访期间未出现明显不良心血管事件,这在一定程度上说明BMMSC移植治疗心血管疾病是安全有效的,可显着改善心功能,提高患者的生活质量[35,36]。

　　Wang等[37]研究发现在血管内皮生长因子、抗坏血酸和肝素、胰岛素样生长因子等诱导剂的作用下,BMMSC可以分化为内皮细胞,促进血管新生。Stamm等[38]将BMMSC植入冰冻损伤的心肌瘢痕组织中,8周后实验组内形成了新生的心肌细胞和血管,心功能有明显改善。

　　BMMSC移植后可减轻心肌细胞的凋亡程度[39],同时移植组中心肌的炎症损伤程度较对照组明显减轻,BMMSC强大的抗炎作用能够明显改善心肌局部的炎症反应[40]。抗炎机制可能与BMMSC分泌的白细胞介素、集落刺激因子等细胞因子有关,这些因子可以抑制心脏的炎症反应并减弱其纤维化程度。Wang等[41]的研究发现,BMMSC或可通过ERK1/2通路来影响心肌成纤维细胞中的MMP/TIMP表达,抑制肿瘤坏死因子-β的生成,从而起到抗心肌纤维化的作用。

　　4 、MSCs在血液系统疾病疾病治疗中的应用与研究

　　机体正常造血依赖于造血细胞和造血微环境的相互作用,而造血微环境指的是支持和调节造血细胞定居、增殖、分化、发育和成熟的内环境。MSCs作为造血微环境的主要细胞成分—基质细胞系的干祖细胞,通过自我更新、多向分化,在机体造血调控中发挥重要作用。

　　血液系统疾病包括红细胞疾病、白细胞疾病、出血与血栓性疾病,造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)移植是目前难治性和恶性血液系统疾病的重要治疗方式,研究表明MSCs具有一定的支持造血功能[42]。徐丽昕等[43]应用单倍体相合造血干细胞联合脐血MSCs移植治疗重型再生障碍性贫血取得较好效果,脐血MSCs不仅能有效降低GVHD发生率,而且如前所述MSCs对GVHD本身的治疗亦具有一定的效果[44]。

　　汪姝玥等[45]在不同共培养模式下研究间充质干细胞对造血干细胞增殖的作用,发现MSCs与造血干细胞接触共培养,造血干细胞的的增殖能力比其单独培养强、MSCs与造血干细胞非接触共培养显示其增殖能力更强。徐志娟等[46]将脐血造血干细胞与MSCs共培养14 d后,同样发现与MSCs共培养组的造血干细胞增殖率明显高于单独培养组(P<0.05)。杜幸军等[47]用免疫缺陷小鼠进行实验,将人胎盘来源的MSCs与人外周血造血干细胞共同移植入小鼠体内,发现人胎盘来源的MSCs可以促进人外周血造血干细胞的植入,并缩短了移植后造血的恢复时间。MSCs可促进造血干细胞的增殖,可能与间充质干细胞所创造的复杂造血微环境有关,也可能与其分泌的血管细胞黏附分子-1、基质细胞衍生因子-1、白细胞介素等有关,同时调控骨髓间充质干细胞的信号通路对骨髓造血微环境造血亦有积极的影响[48]。

　　5、 MSCs在其他疾病治疗中的应用与研究

　　MSCs在其他疾病中也有广泛应用。MSCs可单独或结合其分泌的胶质源性神经营养因子、血小板源生长因子等各种活性细胞因子,通过细胞移植后的体内分化和旁分泌发挥对糖尿病足溃疡的治疗作用,Seo等[49]的研究发现脂肪组织来源的MSCs与肠促胰岛素类似物联合应用可促进糖尿病创面血管新生,同时对创面的再上皮化和伤口闭合有促进作用;对股骨头坏死患者,骨髓MSCs移植可以改善患者的运动功能,提高患者生活质量,延缓甚至避免髋关节的置换。新型冠状病毒肺炎,简称“新冠病毒肺炎”,是指2019新型冠状病毒感染导致的肺炎[50]。2020-02-15日,在国务院联防联控机制新闻发布会上,中国科技部专家表示干细胞技术能够抑制免疫系统过度激活,通过改善微环境,促进内源性修复,缓解呼吸窘迫症状。经过严格的临床检验,以及安全性、有效性评价以及严格的质量鉴定,在符合干细胞应用规范和临床试验规范的前提下,对若干重型患者进行干细胞技术治疗,也取得了初步效果,显示出安全有效性。中国人民解放军总医院第五医学中心(302医院)王福生院士团队在2020-01-27日对1例新冠肺炎死亡患者进行了病理解剖,这份全世界首例对新冠肺炎死亡患者的病理解剖报告显示:以CD8+T细胞的高细胞毒性为表现的T细胞过度激活;CD4+T细胞中具高度促炎效应的CCR4+CCR6+Th17细胞增加,这种免疫系统过度活化,能够部分解释该患者的严重免疫损伤[51],而MSCs可以抑制T细胞过度活化,增加Treg细胞数量并改善其功能。

　　6 、展 望

　　MSCs在多种疾病中具有良好的治疗前景,目前对免疫治疗、组织修复和再生医学的研究较多。现阶段MSCs的临床应用仍然存在许多问题亟待解决,如MSCs的制备条件与标准仍需进一步规范,MSCs移植治疗的剂量,移植的远期预后及安全性等还需要进行大量研究,尽管MSCs距离大规模临床应用还有很长的路要走,但相信随着对MSCs研究的不断深入,现阶段存在的问题将得到解决。

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