老年心衰患者诊断中可溶性ST2的应用

　　摘   要

　　
　　目的：    回顾性分析可溶性ST2（s ST2）在老年心力衰竭患者中的水平变化，进一步分析s ST2水平与心功能分级、左室射血分数以及BNP的相关性，探讨s ST2在老年心力衰竭患者中的诊断价值。

　　
　　方法：    选取2018-2019年邯郸市第一医院收治的年龄≥65周岁的急性失代偿性心力衰竭患者195例，根据纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级将研究组分为3组，分别为心功能II级组、心功能III级组及心功能IV级组，并收集75例同期住院的年龄≥65周岁的无心力衰竭的心血管病患者作为对照组。收集患者的一般临床资料，检测s ST2、BNP水平，并行超声心动图检查以测量左心室射血分数（LVEF）和左室舒张末期内径（LVEDD）。分析心力衰竭组s ST2、BNP与对照组的水平变化，比较s ST2、BNP在不同心功能分级患者分组之间水平的差异。分析s ST2、BNP分别与LVEF、心功能分级等指标的相关性，以及s ST2和BNP之间的相关性。用ROC曲线分析s ST2、BNP以及两者联合对老年心力衰竭的诊断价值。
　　
　　结果：
　　
　　1.　与对照组比较，心力衰竭组s ST2、BNP水平明显升高（P<0.01），LVEF明显降低（P<0.01）。心力衰竭组糖尿病病史率高于对照组（P<0.05），心力衰竭组的血肌酐（Cr）水平、LVEDD高于对照组（P<0.01）。
　　
　　2.　心功能II、III、IV组之间比较，可以看出s ST2水平在心功能II级组与心功能III级组无统计学意义（P>0.05）；s ST2水平心功能IV级组显着高于心功能II级组（P<0.01）；s ST2水平心功能IV级组高于心功能III级组（P<0.05）。
　　
　　3.  s ST2与NYHA心功能分级呈正相关（r=0.423,P<0.01）；s ST2与LVEF呈负相关（r=-0.056,P<0.01）；s ST2与BNP呈正相关（r=0.410,P<0.01）。
　　
　　4.　血清s ST2诊断老年心力衰竭的ROC曲线下面积为0.811，当s ST2的最佳阈值设定为23.06ng/ml时，灵敏度为74.2%，特异度为75.9%。BNP诊断老年心力衰竭的ROC曲线下面积为0.951，当BNP的最佳阈值设定为144.15pg/ml时，灵敏度为91.2%，特异度为81%，s ST2与BNP两者联合对老年心力衰竭的诊断价值提高，ROC曲线下面积为0.973，灵敏度为95%，特异度为86.2%。
　　
　　结论：
　　
　　1.　心力衰竭组血清中的s ST2水平明显高于非心力衰竭组，升高程度与心力衰竭的程度呈显着相关。
　　
　　2  .s ST2水平与NYHA心功能分级呈正相关，与左室射血分数呈负相关，与BNP水平呈正相关。
　　
　　3  .s ST2对心力衰竭具有明显的诊断价值，BNP联合s ST2可提高对老年心力衰竭的敏感性和特异性，使诊断价值进一步提高，s ST2可能成为判断老年心力衰竭的新生化指标。
　　
　　关键词：   心力衰竭；可溶性ST2；BNP；心功能分级；诊断。
　　

　　Abstract

　　
　　Objective:   The changes of soluble ST2 (s ST2) in elderly patients with heart failure were analyzed retrospectively, and the correlation between the level of s ST2 and cardiac function grade, left ventricular ejection fraction (LVEF) and BNP was further analyzed, and the diagnostic value of s ST2 in elderly patients with heart failure was discussed.
　　
　　Methods:   A total of 195 patients aged 65 years or older with acute decompensated heart failure treated in the first Hospital of Handan City from 2018 to 2019 were selected. According to the cardiac function classification of New York Heart Association (NYHA), the study group was divided into three groups: cardiac function II group, cardiac function III group and cardiac function IV group. 75 patients aged 65 years or older with non-heart failure who were hospitalized in the same period were collected as the control group. The general clinical data of the patients were collected, and the levels of s ST2 and BNP were measured. The left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular end-diastolic diameter (LVEDD) were measured by echocardiography. The changes of s ST2 and BNP in heart failure group and control group were analyzed, and the differences of s ST2 and BNP in patients with different cardiac function grades were compared. The correlations between s ST2, BNP and LVEF, cardiac function classification, and the correlation between s ST2 and BNP were analyzed. ROC curve was used to analyze the diagnostic value of s ST2, BNP and their combination in elderly patients with heart failure.
　　
　　Results:
　　
　　1. Compared with the control group, the levels of s ST2 and BNP in the heart failure group were significantly higher (P < 0.01). The LVEF level in the heart failure group was significantly lower than that in the control group (P < 0.01). The history rate of diabetes in the heart failure group was higher than that in the control group (P < 0.05), and the levels of serum creatinine (Cr) and LVEDD in the heart failure group were higher than those in the control group (P < 0.01).
　　
　　2. The comparison of cardiac function among II, III and IV groups showed that the level of s ST2 in III group was not significantly higher than that in II group (P >0.05), but the level of s ST2 in IV group was significantly higher than that in II group (P < 0.01), and the level of s ST2 in IV group was higher than that in III group (P <0.05).
　　
　　3. There was a positive correlation between s ST2 and NYHA cardiac function grade (r = 0.423, P < 0.01), a negative correlation between s ST2 and LVEF (r = -0.056,P < 0.01), and a positive correlation between s ST2 and BNP (r = 0.410, P < 0.01).
　　
　　4. The area under the ROC curve of serum s ST2 in the diagnosis of senile heart failure was 0.811. When the optimal threshold of s ST2 was set to 23.06ng/ml, the sensitivity was 74.2% and the specificity was 75.9%. The area under the ROC curve of BNP in the diagnosis of senile heart failure was 0.951. When the optimal threshold of BNP was set to 144.15pg/ml, the sensitivity was 91.2%, and the specificity was 81%. The value of the combination of s ST2 and BNP in the diagnosis of senile heart failure was 0.973, the sensitivity was 95%, and the specificity was 86.2%.
　　
　　Conclusions:
　　
　　1. The level of serum s ST2 in heart failure group was significantly higher than that in non-heart failure group, and the degree of increase was significantly correlatedwith the degree of heart failure.
　　
　　2. SST2 level was positively correlated with NYHA cardiac function grade,negatively correlated with left ventricular ejection fraction (LVEF), and positively correlated with BNP level.
　　
　　3. SST2 has obvious diagnostic value for heart failure. BNP combined with s ST2 can improve the sensitivity and specificity of heart failure in the elderly, and further improve the diagnostic value. SST2 may become a new biochemical index for the diagnosis of heart failure in the elderly.
　　
　　Keywords:    Heart failure; Soluble ST2; BNP; Classification of Cardiac function;Diagnosis。
　　

　　第 1 章   前 言。

　　
　　人类生活方式逐渐发生改变，生活质量逐渐提高，人类健康受到多种疾病威胁，心血管疾病就是其中重要因素之一，我们知道心力衰竭并不作为独立的某种疾病而存在，而是随着心血管疾病的发生发展，直至终末阶段的一个疾病，也是心血管疾病患者的常见死亡原因。多种原因可导致心脏收缩和（或）舒张功能受到不同程度的损伤，此时人体静脉中的回心血量在心脏中呈淤积状态，无法充分排出，泵出血量无法满足机体的正常需要，则会引起一系列心功能不全的临床症候群，其主要表现包括肺淤血、肺静脉淤血、腔静脉淤血。在临床经验中发现，通常以左心衰竭开始，表现为肺循环淤血的症状，继续发展至左心和右心同时衰竭为最终结果。心力衰竭在全球范围健康领域内已成为大家关注的焦点问题，本疾病在发达国家中患病率为1.5%~2.0%。在中国的心力衰竭流行病学资料记载中发现，据2003年统计，我国35~74岁成人心力衰竭患病率为0.9%（男0.7%，女1.0%），2013年通过一项荟萃分析发现，我国心力衰竭患病率已高达1.3%，患病人数估计已达450万左右，每年心力衰竭的新发病人数可达50万左右[1~2]。
　　
　　2019年中国心力衰竭蓝皮书中有推算，心力衰竭患者的数量已高达650~875万。国外研究显示，心力衰竭患者中总人数的80%以上的年龄为≥65岁，有24%的人年龄为≥85岁[3~4]。我们得出结论，心力衰竭患者中的老年人的发生率较高，有可能与以下原因有关，由于人体的动脉血管会在年龄的不断增长过程中，发生粥样硬化性改变，引起心脏的负荷随之增加。无独有偶，交感神经的反应性会在年龄的增长过程中而越发减弱，心肌收缩力会发生下降，继而心输出量也会随之减少。老年人口近年来呈持续增长的趋势，心力衰竭的发病率也会因此而继续升高，老年心力衰竭作为全球性公共卫生领域一大难题，引发了心血管疾病的专家们近年来的持续关注。心力衰竭不仅发病率高，死亡率也很高，严重危及到了人类的健康[5~6]。心力衰竭甚至与某些肿瘤疾病的死亡率不相上下。心力衰竭的预后不容乐观，住院治疗天数较长，且费用较高，在美国心力衰竭的花费超过其他疾病，占所有心血管病住院的耗费中的第一位。心力衰竭患者需要长期服药，严重影响到日常生活及生存质量，给患者带来心理压力和严重的经济负担。老年心力衰竭患者是一个相对特殊的群体，因其心脏储备功能日渐下降，老年人更容易受各种因素诱发心力衰竭，病情变化迅速，且临床症状较为隐匿，因此早期诊断老年心力衰竭、分析心力衰竭的严重程度并及时采取有效的干预措施，将会对预防心力衰竭进一步恶化，减少患者医疗开支，提高心力衰竭患者的生活质量等方面带来帮助。
　　
　　目前临床医生在对心力衰竭患者进行诊断时，主要取决于临床症状、体征、实验室检查及影像学检查结果等方面。然而诊断心力衰竭仅依靠患者症状和体征缺乏一定的特异性，依靠胸片、超声心动图及有创血流动力学等辅助检查也存在其局限性，且受客观条件限制，目前生物标志物的检测在临床医生对心力衰竭的诊治过程中应用广泛，不同类型的生物标志物有其独特的作用机制，反映不同的心力衰竭的病理生理，在心力衰竭的诊治过程与风险评估中帮助临床医生做出决策，发挥至关重要的作用。临床上心力衰竭应用最广泛的生物学标志物有以下几类：（1）血浆利钠肽类，包括B型利钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）和氨基末端B型利钠肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-pro BNP），是目前临床常用的可用来评估病情的指标。（2）心肌损伤标志物：肌钙蛋白，最常用于诊断急性心肌梗死，也可以针对心力衰竭作进一步的危险分层。（3）炎症标志物：高敏C反应蛋白（hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。这些标志物在一定程度上对心力衰竭的诊断和评估有辅助作用。应用最为广泛的是BNP或NT-pro BNP，是临床上对心力衰竭的诊断及评估预后的主要指标，2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南将BNP、NT-pro BNP这两个指标推荐为可以用来评估慢性心力衰竭的严重程度和预后的I类A级证据[7]。
　　
　　2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南中将利钠肽作为心力衰竭筛查IIA类B级证据和预后评估I类A级证据[8]。
　　
　　但由于心力衰竭不是独立的某种疾病，它的发生、发展与多种病理生理机制有关，在对心力衰竭进行诊断和评估中，单一使用BNP或NT-pro BNP检测仅能反应心力衰竭的其中一项作用机制，并且检测结果容易受到多种因素的影响[9]，如：年龄、性别及肾功能等。不仅如此，利钠肽类标志物在临床应用上相对受限，其生物变异度比较大，对心力衰竭的阶段A、B期诊断意义不大，对射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFp EF）的评估价值有限。
　　
　　因此尽管目前临床上对心力衰竭的诊治水平有日新月异的快速进展，但预后仍然较差，影响其预后的重要原因是心肌重塑，研究表明心肌重塑的过程中有多种机制产生了作用[10]。因此对老年人心力衰竭的诊断、鉴别、危险分层及治疗迫切需要更加灵敏、特异的检测方法，将诊断的灵敏度和特异度提高，帮助病情严重程度进行判断。近年来通过对心力衰竭的相关深入研究，不断涌现出新型辅助心力衰竭诊断的生物学标志物，可溶性ST2（soluble growth stimulation expresses gene2 protein,s ST2）作为新生的生物标志物的代表，是白介素-1（interleukin-1,IL-1）受体家族成员之一，与心肌肥厚和心室重塑有关，目前在心力衰竭患者诊疗过程中具有很高的应用价值，已成为近年来国内外研究的热点[11~13]，作为一种新的生物标记物列入2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）联合制定的心力衰竭诊治指南，推荐其用于预测心力衰竭患者院内和远期死亡率。
　　
　　2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[7]推荐s ST2用于附加危险分层，其推荐等级在急性期为IIB类A级证据；门诊推荐等级在IIB类B级证据。2016年ESC心力衰竭诊断和治疗指南[14]和2017年ACC/AHA/HFSA指南[15]中，推荐s ST2作为心力衰竭患者危险分层和预后评估的IIA级证据。s ST2是一种心肌蛋白，在机械诱导下由心肌细胞分泌，可以在心力衰竭发生发展的过程中拮抗炎症因子的通路表达[16]，对心肌重构是一项潜在的治疗靶点[17]。与目前广泛应用的BNP、NT-pro BNP相比，不受年龄、性别、肾功能和体重等因素变化的影响是s ST2的明显优势[18]。
　　
　　s ST2能够同时反映炎症、心肌纤维化及心肌牵张力，对心力衰竭患者危险分层、指导治疗及预后评估都有重要意义[19]。国外大量研究显示s ST2水平升高与心力衰竭患者预后密切相关[20~21]。s ST2在人体内生物变异性低、稳定性高，可用来预测心力衰竭患者发病后30D、1年的再入院及死亡风险。血清s ST2与心功能亦有联系，能敏感且特异地反映心室功能紊乱的程度，故在心血管疾病的预后、风险判断等方面具有重要的意义。s ST2对心力衰竭的研究主要集中在预后方面，近年来，s ST2对心力衰竭的诊断意义成为研究的热点。国内外的荟萃分析[22~23]表明，s ST2对心力衰竭具有一定的诊断价值。但s ST2对老年人群心力衰竭的诊断价值仍未有文章报道，因此本研究根据美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级将患者分为三个心力衰竭程度不同的组别，分析不同心功能分级患者的s ST2水平，分析其与BNP、NYHA心功能分级及左心室射血分数（leftventricular ejection fraction,LVEF）的相关性，探究s ST2在老年心力衰竭患者中的诊断应用价值，对老年心力衰竭患者的危险分层和临床评估提供理论依据。
　　

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　　第 2 章  材料和方法

　　2.1、 研究对象
　　2.2 、分组
　　2.3、 临床数据收集
　　2.4 、统计学处理

　　第 3 章  结果

　　3.1、 心力衰竭组与对照组人群的- -般临床资料分析
　　3.2、 心功能NYHA分级三组间sST2、BNP水平的比较
　　3.3、 血清sST2、BNP分别与LVEF、NYHA心功能分级的相关性
　　3.4、 血清sST2、BNP及两者联合对心力衰竭的诊断价值

　　第 4 章  讨论

　　结 论

　　1.  心力衰竭组较对照组血清中的s ST2浓度明显升高，其升高水平与心力衰竭程度显着相关。

　　2.  s ST2水平与NYHA心功能分级呈正相关，与左室射血分数呈负相关，与BNP水平呈正相关。

　　3.  s ST2对心力衰竭具有明显的诊断价值，BNP联合s ST2可提高对老年心力衰竭的敏感性和特异性，使诊断价值进一步提高，s ST2可能成为判断老年心力衰竭的新生化指标。

　　综上所述，血清中s ST2水平检测能反映心脏受损的严重程度，对心力衰竭的诊断、鉴别诊断、危险分层有一定的临床意义。因s ST2不受年龄的影响，更适合在老年人中应用。BNP联合s ST2可提高对心力衰竭的诊断价值。未来发展的趋势倾向于多重生物标志物的联合使用和信号通路调控的研究。国内外多项研究已表明，s ST2对心力衰竭患者的诊断、预后及危险分层的判断价值不可估量，但目前s ST2的有关研究仍较少，有很多问题尚未解决，需要进行更大规模、多中心的前瞻性研究，并且心力衰竭患者中的s ST2水平需被临床医师进行多次、连续的测定，分析其变化规律，掌握在评估心力衰竭疾病中，其可能受到的干扰因素，进一步探索s ST2的分子生物学方面的基础研究，为临床研究提供理论依据，推动s ST2的临床应用。

　　参考文献