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质子泵抑制剂应用趋势与监护

来源:学术堂 作者:周老师
发布于:2015-09-12 共7501字
摘要

  质子泵抑制剂(Proton pump inhibitors,PPI)是一类抑制胃酸分泌药,其特异性和非竞争性地作用 于 胃 酸 分 泌 的 终 末 环 节---胃 壁 细 胞 上 的H+-K+-ATP 酶 , 自血浆进入胃壁细胞 , 聚 集在强酸性分泌小管中,转化为活性次磺酰胺化合物,与质子泵的半胱氨酸残基上巯基共价结合形成二巯键,抑制中枢和外周所介导的酸分泌。自第一代药品奥美拉唑于 1988 年在瑞士上市以来,经过近30 年 的临床实践 , 已成为酸相关疾病 ( 胃十二指肠溃疡、消化性溃疡应激性出血、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌感染、上消化道出血、胃静脉曲张、佐林格-埃利森综合征)的首选药。数以亿计的临床病例证明,PPI 是一类相对比较安全的药物[1].

  然而,伴随 PPI 应用人群的不断扩大,新发、严重的不良反应逐步显现,其潜在风险和不合理应用现象日益突出,尤其是过度使用问题,表现在用药范围(超适应证,手术、药物、应激性溃疡和出血预防性应用)、药物选择、给药途径与时间、剂量、疗程、不良反应和用药监护等方面。

  1 PPI 临床应用趋势与主要问题

  依据《合理用药监测系统》(全国 909 家三甲医 院 ) 数 据 显 示 :2010 年 全 国 药 品 销 售 总 金 额1 142.6 亿 元 (化学药品种数为 2 174 种 );2011 年总金额为 1 458.4 亿元(化学药品种数为 2 203 种);2013 年全国消化系统用药金额为 267.5 亿 元 , 品种数为 395 种,其中 PPI 有 6 种,销售金额 67.8 亿元,占消化系统用药总金额的 25.3%. 其中,泮托拉唑、奥美拉唑分别排序于全部药品应用排序中的第 6 位、第 13 位。

  1.1 PPI 临 床应用趋势

  从 PPI 在 2010 - 2014 年国内 4 年中的应用频率和应用金额看,口服制剂相对于注射剂而言,增长迅猛。 其中奥美拉唑 2013 年的应用频率相对于 2010 年增长 23%,泮托拉唑增长 79%,而埃索美 拉 唑 和 兰 索 拉 唑 增 长 迅 速 , 分 别 为 975% 和4 939%. 在用药金额上 ,增速亦是如此 ,奥美拉唑2013 年的应用金额与 2010 年 持平 , 泮托拉唑增长 62%,而埃索美拉唑和兰索拉唑分别增长 927%和 4 309%. 上述趋势说明:①PPI 的临床应用增长迅猛。 ②埃索美拉唑和兰索拉唑的应用(应用频度和金额)增长数倍或数十倍,增幅极快,是在任何药品中所罕见的。 ③注射途径的增速远远高于口服途径,绝大部分是应用在预防性用药(应激性出血和溃疡、药物性黏膜损伤),而非治疗酸相关性疾病,说明临床 PPI 超适应证应用极为严重。 ④雷贝拉唑因无注射剂型,增速不甚突出。

  1.2 PPI 临床应用的主要问题

  研究显示:全球每年因应用 PPI 耗费极大,约为 70 亿英镑[2], 其 中 70% 为非临床应用指征 . 在澳大利亚、爱尔兰和英国接受 PPI 治疗的患者中,分别有 63%,33%和 67%并不符合用药标准[3-4], 国内亦是如此[5-7]. 门 诊处方中 , 符合 PPI 适 应证者不足 40%. 因此,合理使用 PPI 成为关键的问题。

  早在 2008 年,英国医学杂志曾发表专论,呼吁医师不要过度处方 PPI,文中指出,25% ~ 70%的PPI 处方适应证掌握不当 , 其 中 > 90% 是 用于消化不良患者,仅此一项全球每年增加不必要的支出高达 20 亿英镑[8]. 2011 年 2 月 ,权 威报导评价服用阿司匹林预防心肌梗死等动脉不良事件联合服用 PPI 预防消化道出血的药效和经济学结果,对于消化道出血风险处于平均水平的男性服用阿司匹林同时联合 PPI 并无更好的效价比,可能更适合选择性应用于消化道出血风险较大的患者[9].

  1.2.1 超 适应证应用 超适应证应用主要表现在预防上,预防性应用 PPI 主要是为预防急性胃肠黏膜病变和应激性溃疡、出血的发生,包括抗血小板药、非甾体抗炎药及糖皮质激素等药所致的相关性胃肠黏膜损害、应激性溃疡、手术、全身麻醉所致酸吸入综合征等预防。 但预防时机、指征、条件、剂量和风险高危期一定要适宜、恰当。

  对预防手术刺激的应激性出血,术后进食可满足营养者,食物可以中和胃酸,应鼓励患者尽早进食,以中和胃酸和增强胃肠屏障功能。大面积脑梗死、脑外伤、脑出血、颅内感染者可以引起脑水肿和颅脑内压升高,影响下丘脑、脑干和边缘系统,通过神经内分泌和消化系统作用,破坏胃壁、十二指肠黏膜的屏障与攻防平衡,引起广泛性黏膜病变、溃疡和出血,应在高危期给予 PPI 短期预防。

  1.2.2 超 剂量和超疗程应用 Meta 分 析显示 : 大剂量 PPI 治疗消化性溃疡的疗效并非优于小剂量PPI,7 项 文献纳入 1 157 例 患者分析结果显示 :与非大剂量 PPI 组相比,大剂量 PPI 组(80 mg 静脉注射,序贯 8 mg/h 静脉滴注 72 h),患者在出血率(OR = 1.30), 手术干预率 (OR = 1.49), 死 亡 率(OR = 0.89)3 项 指标上 ,无统计学差异 ;亚组分析显示:初次内窥镜检查时,新近出血症状的严重程度、PPI 的给药途径和剂量对总体预后影响极小[10].

  美国 FDA 曾多次发出警告:要求医师尽量采取小剂量、短疗程,小剂量仍可获与高剂量同等疗效,不仅不良反应(感染、肿瘤、肝肾毒性、酸反跳、高胃泌素血症、息肉)显着减少,同时具重要的药物经济学意义。 大量资料证明,PPI 在服用 6 个月内是较安全的。 对非处方药的使用,美国 FDA 要求1 个 疗程不超过 14 d,1 年 内不超过 3 个 疗程[11].

  1.2.3 溶剂选择不适宜 PPI 具有相同硫酸酰基苯并咪唑结构,稳定性易受酸度、温度、光线、金属离子等多因素影响[12], 奥 美拉唑 、 埃索美拉唑 、 兰索拉唑注射剂仅用氯化钠注射液或专用溶剂溶解,不宜应用酸性较强的溶剂,且须在溶解后 4 h 用毕。但泮托拉唑钠注射液的稳定环境为 pH 9.5 ~11.0,如以氯化钠注射液 (pH 4.5 ~ 7.5)为 溶剂 ,溶液可在 20 min 内色泽变为浅红色,应适当调整专用溶剂,并在 4 h 内滴毕[13]. 且不宜与氯化钾注射液混合,不宜与多药液体混合,以避免效价降低。

  1.2.4 服用时辰不正确 质 子泵分为 “ 活性泵 ” 和“静息泵 ”,分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内,两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化,当进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时,大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能,并使活性泵数量增多。 PPI 仅对活性泵有作用而对静息泵无作用,其抑酸作用的强弱取决于作用底物---活性泵的数量,食物摄入所产生的刺激可使胃壁细胞兴奋,促使大量储备状态的质子泵进入细胞膜被激活,刺激胃酸分泌,使活性泵数量增加 10 倍[14],也 使 PPI 有足够的作用底物 .

  单 纯 增 加 PPI 剂 量 并 非 增 加 效 果 和 持 续 时间[15], 若大剂量时宜分 2 次 ( 早 、 晚 餐 ) 给药 , 机制在于:①分次给药可以增加 PPI 捕获活性泵的几率。 ②单剂量 PPI 已能达到所期望的胃内 pH,增加剂量则只对胃内升高效果显着,但并非延长作用持续时间,不及增加给药次数。 ③人 1 日 3餐,有至少 3 次活化泵的机遇,可使 PPI 有更多的作用底物。 ④重复给药可提高 PPI 的生物利用度。

  鉴于 PPI 为前体药,需要在酸性环境中活化,同时 60% ~ 70%的质子泵活化出现在餐后,即质子泵最活跃之时,仅约 5%出现在空腹时,最佳服药时间是餐前 0.5 h. 益处在于:①PPI 血浆达峰时间(30 min)短,餐前 0.5 h 服用,PPI 的血浆浓度高,同时进餐刺激泵活化,使血浆药物峰浓度与活性泵峰量的时间平行。 服用 PPI 时间过早,质子泵未被激活而药物已经大部分消除;服用时间过晚,质子泵激活时药物尚未被吸收,血浆浓度和作用强度均未达峰。 但奥美拉唑宜在餐前 1 h服用,因食物可减少奥美拉唑吸收达 33% ~ 50%.②PPI 不耐酸为肠溶制剂,服药时不宜嚼碎。 ③部分 PPI(奥美拉唑、埃索美拉唑)有“酸突破现象”,即在夜间(晚 22 时 ~ 凌晨 6 时)可出现超过 1 h的胃内 pH≤4.0, 同时质子泵的再生时段主要在夜间,因此,睡前服用 PPI 抑酸效果不明显,若加用 H2受体阻断剂(雷尼替丁 150 mg)可显着提高治疗效果[16]. ④与抗酸剂联合应用 ,可 降低其生物利用度,这是因为抗酸剂可增加胃酸度,妨碍 PPI的溶解,如需合用两类药应至少间隔 30 min.

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