药学论文
质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors,PPI）是一类抑制胃酸分泌药，其特异性和非竞争性地作用 于 胃 酸 分 泌 的 终 末 环 节---胃 壁 细 胞 上 的H+-K+-ATP 酶 , 自血浆进入胃壁细胞 , 聚 集在强酸性分泌小管中，转化为活性次磺酰胺化合物，与质子泵的半胱氨酸残基上巯基共价结合形成二巯键，抑制中枢和外周所介导的酸分泌。自第一代药品奥美拉唑于 1988 年在瑞士上市以来，经过近30 年 的临床实践 , 已成为酸相关疾病 （ 胃十二指肠溃疡、消化性溃疡应激性出血、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌感染、上消化道出血、胃静脉曲张、佐林格-埃利森综合征）的首选药。数以亿计的临床病例证明，PPI 是一类相对比较安全的药物[1].
然而，伴随 PPI 应用人群的不断扩大，新发、严重的不良反应逐步显现，其潜在风险和不合理应用现象日益突出，尤其是过度使用问题，表现在用药范围（超适应证，手术、药物、应激性溃疡和出血预防性应用）、药物选择、给药途径与时间、剂量、疗程、不良反应和用药监护等方面。
1 PPI 临床应用趋势与主要问题
依据《合理用药监测系统》（全国 909 家三甲医 院 ） 数 据 显 示 :2010 年 全 国 药 品 销 售 总 金 额1 142.6 亿 元 （化学药品种数为 2 174 种 ）；2011 年总金额为 1 458.4 亿元（化学药品种数为 2 203 种）；2013 年全国消化系统用药金额为 267.5 亿 元 , 品种数为 395 种，其中 PPI 有 6 种，销售金额 67.8 亿元，占消化系统用药总金额的 25.3%. 其中，泮托拉唑、奥美拉唑分别排序于全部药品应用排序中的第 6 位、第 13 位。
1.1 PPI 临 床应用趋势
从 PPI 在 2010 - 2014 年国内 4 年中的应用频率和应用金额看，口服制剂相对于注射剂而言，增长迅猛。 其中奥美拉唑 2013 年的应用频率相对于 2010 年增长 23%,泮托拉唑增长 79%,而埃索美 拉 唑 和 兰 索 拉 唑 增 长 迅 速 , 分 别 为 975% 和4 939%. 在用药金额上 ,增速亦是如此 ,奥美拉唑2013 年的应用金额与 2010 年 持平 , 泮托拉唑增长 62%,而埃索美拉唑和兰索拉唑分别增长 927%和 4 309%. 上述趋势说明：①PPI 的临床应用增长迅猛。 ②埃索美拉唑和兰索拉唑的应用（应用频度和金额）增长数倍或数十倍，增幅极快，是在任何药品中所罕见的。 ③注射途径的增速远远高于口服途径，绝大部分是应用在预防性用药（应激性出血和溃疡、药物性黏膜损伤），而非治疗酸相关性疾病，说明临床 PPI 超适应证应用极为严重。 ④雷贝拉唑因无注射剂型，增速不甚突出。
1.2 PPI 临床应用的主要问题
研究显示：全球每年因应用 PPI 耗费极大，约为 70 亿英镑[2], 其 中 70% 为非临床应用指征 . 在澳大利亚、爱尔兰和英国接受 PPI 治疗的患者中，分别有 63%,33%和 67%并不符合用药标准[3-4], 国内亦是如此[5-7]. 门 诊处方中 , 符合 PPI 适 应证者不足 40%. 因此，合理使用 PPI 成为关键的问题。
早在 2008 年，英国医学杂志曾发表专论，呼吁医师不要过度处方 PPI,文中指出，25% ~ 70%的PPI 处方适应证掌握不当 , 其 中 > 90% 是 用于消化不良患者，仅此一项全球每年增加不必要的支出高达 20 亿英镑[8]. 2011 年 2 月 ,权 威报导评价服用阿司匹林预防心肌梗死等动脉不良事件联合服用 PPI 预防消化道出血的药效和经济学结果，对于消化道出血风险处于平均水平的男性服用阿司匹林同时联合 PPI 并无更好的效价比，可能更适合选择性应用于消化道出血风险较大的患者[9].
1.2.1 超 适应证应用 超适应证应用主要表现在预防上，预防性应用 PPI 主要是为预防急性胃肠黏膜病变和应激性溃疡、出血的发生，包括抗血小板药、非甾体抗炎药及糖皮质激素等药所致的相关性胃肠黏膜损害、应激性溃疡、手术、全身麻醉所致酸吸入综合征等预防。 但预防时机、指征、条件、剂量和风险高危期一定要适宜、恰当。
对预防手术刺激的应激性出血，术后进食可满足营养者，食物可以中和胃酸，应鼓励患者尽早进食，以中和胃酸和增强胃肠屏障功能。大面积脑梗死、脑外伤、脑出血、颅内感染者可以引起脑水肿和颅脑内压升高，影响下丘脑、脑干和边缘系统，通过神经内分泌和消化系统作用，破坏胃壁、十二指肠黏膜的屏障与攻防平衡，引起广泛性黏膜病变、溃疡和出血，应在高危期给予 PPI 短期预防。
1.2.2 超 剂量和超疗程应用 Meta 分 析显示 : 大剂量 PPI 治疗消化性溃疡的疗效并非优于小剂量PPI,7 项 文献纳入 1 157 例 患者分析结果显示 :与非大剂量 PPI 组相比，大剂量 PPI 组（80 mg 静脉注射，序贯 8 mg/h 静脉滴注 72 h），患者在出血率（OR = 1.30）， 手术干预率 （OR = 1.49）， 死 亡 率（OR = 0.89）3 项 指标上 ,无统计学差异 ;亚组分析显示：初次内窥镜检查时，新近出血症状的严重程度、PPI 的给药途径和剂量对总体预后影响极小[10].
美国 FDA 曾多次发出警告：要求医师尽量采取小剂量、短疗程，小剂量仍可获与高剂量同等疗效，不仅不良反应（感染、肿瘤、肝肾毒性、酸反跳、高胃泌素血症、息肉）显着减少，同时具重要的药物经济学意义。 大量资料证明，PPI 在服用 6 个月内是较安全的。 对非处方药的使用，美国 FDA 要求1 个 疗程不超过 14 d,1 年 内不超过 3 个 疗程[11].
1.2.3 溶剂选择不适宜 PPI 具有相同硫酸酰基苯并咪唑结构，稳定性易受酸度、温度、光线、金属离子等多因素影响[12], 奥 美拉唑 、 埃索美拉唑 、 兰索拉唑注射剂仅用氯化钠注射液或专用溶剂溶解，不宜应用酸性较强的溶剂，且须在溶解后 4 h 用毕。但泮托拉唑钠注射液的稳定环境为 pH 9.5 ~11.0,如以氯化钠注射液 （pH 4.5 ~ 7.5）为 溶剂 ,溶液可在 20 min 内色泽变为浅红色，应适当调整专用溶剂，并在 4 h 内滴毕[13]. 且不宜与氯化钾注射液混合，不宜与多药液体混合，以避免效价降低。
1.2.4 服用时辰不正确 质 子泵分为 “ 活性泵 ” 和“静息泵 ”,分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多。 PPI 仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作用的强弱取决于作用底物---活性泵的数量，食物摄入所产生的刺激可使胃壁细胞兴奋，促使大量储备状态的质子泵进入细胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵数量增加 10 倍[14],也 使 PPI 有足够的作用底物 .
单 纯 增 加 PPI 剂 量 并 非 增 加 效 果 和 持 续 时间[15], 若大剂量时宜分 2 次 （ 早 、 晚 餐 ） 给药 , 机制在于：①分次给药可以增加 PPI 捕获活性泵的几率。 ②单剂量 PPI 已能达到所期望的胃内 pH,增加剂量则只对胃内升高效果显着，但并非延长作用持续时间，不及增加给药次数。 ③人 1 日 3餐，有至少 3 次活化泵的机遇，可使 PPI 有更多的作用底物。 ④重复给药可提高 PPI 的生物利用度。
鉴于 PPI 为前体药，需要在酸性环境中活化，同时 60% ~ 70%的质子泵活化出现在餐后，即质子泵最活跃之时，仅约 5%出现在空腹时，最佳服药时间是餐前 0.5 h. 益处在于：①PPI 血浆达峰时间（30 min）短，餐前 0.5 h 服用，PPI 的血浆浓度高，同时进餐刺激泵活化，使血浆药物峰浓度与活性泵峰量的时间平行。 服用 PPI 时间过早，质子泵未被激活而药物已经大部分消除；服用时间过晚，质子泵激活时药物尚未被吸收，血浆浓度和作用强度均未达峰。 但奥美拉唑宜在餐前 1 h服用，因食物可减少奥美拉唑吸收达 33% ~ 50%.②PPI 不耐酸为肠溶制剂，服药时不宜嚼碎。 ③部分 PPI（奥美拉唑、埃索美拉唑）有“酸突破现象”,即在夜间（晚 22 时 ~ 凌晨 6 时）可出现超过 1 h的胃内 pH≤4.0, 同时质子泵的再生时段主要在夜间，因此，睡前服用 PPI 抑酸效果不明显，若加用 H2受体阻断剂（雷尼替丁 150 mg）可显着提高治疗效果[16]. ④与抗酸剂联合应用 ,可 降低其生物利用度，这是因为抗酸剂可增加胃酸度，妨碍 PPI的溶解，如需合用两类药应至少间隔 30 min.