药学论文
2 质子泵抑制剂的临床应用监护
2.1 监护和筛选预防性用药的指征
无明显酸相关症状的消化不良者可应用助消化药或促胃肠动力药；胃酸过多者可应用胃黏膜保护剂、抗酸剂克服；一般手术无风险存在者或可进食者（无术后禁食）不宜应用 PPI.
依据各国指南，可考虑预防性应用 PPI 的临床指征包括[17-18]:①具有围术期高危因素之一（机械通气≥48 h,凝血功能障碍者，如血小板计数≤50 ×109/L 或国际标准化比值 ≥ 1.5），预防性应用 PPI,尽可能涵盖出血危险期，渡过风险期应即停用。②手术持续时间 ≥ 4 h、应急状态时并发急性黏膜损伤、胃手术后引起的上消化道出血者。 ③重症疾病：脑出血、颅脑外伤、严重创伤（创伤积分 ≥ 16）、烧伤（面积 ≥ 35%）、ICU 监护时间 ≥ 7 d、脊髓损伤、脓毒症、脏器移植、肝肾衰竭、重度黄疸、多器官衰竭、合并休克或持续低血压、重症急性胰腺炎。④全身麻醉及大手术后昏迷患者以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者。⑤长期服用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、大剂量糖皮质激素（泼尼松剂量 ≥ 0.5 mg/（kg·d）或氢化可的松 ≥ 250 mg/d以上）可能引起溃疡和出血的高危人群和时段。⑥1 年内有消化道出血史者 ;或 潜血时间 ≥ 6 d. ⑦胃内低 pH 者（pH ≤ 1.3）。 ⑧高龄者（≥ 65 岁）。
2.2 采 用短程 、适量给药
应激性溃疡和出血的高风险期集中在原发疾病初始的 3 ~ 5 d 内，少数人可迁延至 2 周，一旦风险解除，无须长程持续应用。①尽早给术后患者进食，以中和胃酸和建立胃肠黏膜的保护屏障。②预防性用药一般每日 1 次，老年肝功能异常、大量失血、严重创伤、重大手术者必须维持胃内 pH4.0 ~ 6.0 者 ,则 可补充 1 次 或每日 2 次 给药 . ③高危人群预防应激性溃疡发生， 口服常规剂量 PPI每日 1 次即可，不能口服给药者方可考虑静脉用药。 ④术前预防可在拟定术前 1 d 内给药；对于存在两个以上高危因素的危重症患者建议静脉给予PPI,以 使胃内 pH 迅 速上升至 4.0 以 上 . ⑤预 防用药疗程以患者停止机械通气、可耐受肠内营养、临床症状开始好转、临床出血风险降低或转出重症监护病房为限，但对于存在高胃酸分泌情况（如头颅手术、严重烧伤面积 ≥ 30%等）患者，建议用药至能进食满足所需营养时停药，避免无必要的长程用药。
2.3 规 避禁忌证
①PPI 对妊娠期妇女及儿童的安全性尚未确立，对妊娠及哺乳期妇女、儿童禁用。 ②PPI 可掩盖胃癌症状，对疑有恶性肿瘤伴发胃溃疡者，必须排除恶性病变后再用，以免误诊。③对有药物过敏史者及高龄者慎用。 ④奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑服后偶见疲乏、嗜睡、视物模糊、意识模糊的反应。 因此，对司机、高空作业、精密仪器操作者慎用，或提示在服后休息 6 h 后再从事工作。
3 监护质子泵抑制剂应用中的风险
3.1 骨与骨关节损伤
长程、高剂量应用 PPI,通过抑酸和抑制钙吸收，可使骨折（髋、腕、股骨、脊椎）风险和数量增高，且老年患者发生率更高，并降低骨密度[19], 导致骨折和骨质疏松症[20],其 与剂量 、用药时间密切相关。 PPI 所致骨与关节的风险机制在于：①破坏胃 / 十二指肠的酸性环境，间接影响钙的吸收，使血钙、血铁降低。②钙长期吸收不足将引起血钙降低，负反馈刺激甲状旁腺素释放，促进破骨细胞所介导的骨质吸收。③破骨细胞与质子泵有关，破骨细胞的活性直接受 PPI 的影响，PPI 可使破骨细胞骨吸收功能降低[21].
一项病例对照研究探索 PPI 与髋骨骨折的关系， 结果发现接受 PPI 治疗超过 1 年者髋骨骨折发生率为 4.0/1 000 人年，而未接受 PPI 治疗患者髋骨骨折发生率为 1.8/1 000 人年，在校正潜在混杂因素之后，接受 PPI 治疗超过 1 年的人群中接受 PPI 治 疗 与 髋 骨 骨 折 相 关 性 依 旧 显 着[OR =1.44,95%CI（1.30,1.59）][22] . 研 究同时发现 PPI 剂量和持续时间与髋骨骨折风险存在剂量-效应关系，且女性比男性的剂量-效应关系更加明显。 研究发现在接受 PPI 治疗超过 7 年的人群中， 骨质疏松性骨折的风险有上升趋势，且高于 H2受体阻断剂[23]. 美国一项研究入组 61 806 例 女性受试者（其中 3 396 例服用 PPI,10 016 例服用 H2受体阻断剂），随访 1 005 126 人年的结果显示：共发生 21 247 例 骨 折 （ 其 中 1 500 例 髋 关 节 骨 折、4 881 例前臂或腕部骨折 、2 315 例 脊 柱 骨 折 ） ,多变量分析结果发现：应用 PPI 者发生骨折的风险 （OR）， 髋 部 为 1.00, 前 臂 或 腕 部 1.26, 脊 柱1.47, 总 体风险 1.25, 而 H2受体阻断剂总体骨折风险仅为 1.08[24].
3.2 影响营养吸收与代谢障碍
3.2.1 低镁血症 应用 PPI 3 个月以上有发生低镁血症的风险，严重时表现为手足搐搦、谵妄、惊厥、癫痫发作、心房颤动、室上性心动过速和心电图QT 间 期异常等 . 对需长期治疗者 ,尤其是联合应用地高辛、利尿剂或其他可致低镁血症药品时，应及时监测和补充镁剂（门冬酸钾镁），美国 FDA[25]于 2012 年、国家食品药品监督管理总局于 2013年分别发布警告：应在治疗前、中监测血镁，必要时停用 PPI.
镁在肠道通过被动扩散、主动转运两种机制吸收。 目前 PPI 引起低镁血症的机制尚不明确，推测可能包括：①PPI 导致胃肠道镁丢失。 ②PPI 影响酸分泌小管腔内的酸度，影响肠道对镁吸收与转运[ 26]. ③ 肠 道 pH 变化或膜瞬时受体电位阳离子通道（TRPM6/7）杂合子携带者干扰通道对镁离子的主动转运作用所致[27].
3.2.2 维 生素 B12缺乏 维生素 B12和其他营养元素的吸收障碍可能源于胃黏膜萎缩和胃酸缺乏。
上段小肠对胃酸吸收的减少导致胃肠道细菌的过度增殖，从而使维生素 B12的消耗增加。 目前多数研究均证明 PPI 会阻碍结合蛋白中维生素 B12的吸收[28]. 一项研究论证抑酸和老年人 （65 岁 以上 ）维生素 B12缺乏之间的关系，发现长期使用 PPI 的人群维生素 B12缺乏的风险比短期使用 H2受体阻。断剂或 PPI 的大为增加[OR = 4.45,95%CI（1.47,13.34）][29].一项前瞻性定群研究中，131 例患者接受长期 PPI/H2受体阻断剂治疗卓-埃综合征。研究数据表明长期使用奥美拉唑患者（平均治疗 4.5 年）血清维生素 B12水平有所下降[30].
3.2.3 铁 元素缺乏 长期服用 PPI 使 胃酸分泌不足甚至缺乏，导致铁元素吸收障碍[28]. 有 自主副交感神经切断术、胃切除术、萎缩性胃炎病史的患者更易出现缺铁性贫血。
3.3 导 致感染3.3.1 肺 部感染 PPI 导 致肺部感染与 3 个 因素有关：①通过抑酸使胃内 pH 升高，原本不利于细菌寄居的强酸性环境被破坏，细菌在胃内定植和过度繁殖，进而通过反流或误吸导致肺部感染。 ②H+-K+-ATP 酶不仅存在于胃壁细胞 ,也 存在于呼吸道的腺体细胞，PPI 通过改变这些腺体所分泌的黏蛋白的 pH,有利于呼吸道细菌的定植，增加肺部感染的风险。 ③PPI 降低中性粒细胞及自然杀伤细胞的活性，降低人体免疫功能，增加感染风险[31]. 尤 其是近期采用 PPI 治疗者感染风险更大[OR = 3.1,95%CI （4.0,7.1）]. 目前临床研究和Meta 分 析得出 PPI 增加院外获得性肺炎 （CAP） 和医院获得性肺炎（HAP）风险的结论[32].
3.3.2 艰难梭状芽孢杆菌感染 胃肠道黏膜及其拥有的正常菌群可通过复杂机制（占位、屏障、抑菌、免疫等）防止局部和全身感染的发生，PPI 的长期使用可破坏这一保护机制，引起感染。 PPI 引起肠道感染的机制包括：①PPI 抑制胃酸分泌，失去胃酸的非特异性保护，导致胃肠道细菌群过度生长繁殖。②在低胃酸情况下，食物不能被胃酸和胃蛋白酶彻底消化降解，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类增加将促进某些细菌的生长，从而改变肠道正常菌群结构。 ③PPI 延长胃排空时间和降低胃黏液黏度，削弱胃肠道的自我保护能力，增加胃肠道感染风险。 PPI 导致的肠道菌群失调是感染性腹泻的高危因素，尤其是院内艰难梭菌感染性腹泻（CDAD）[33]. 且抑酸强度与艰难梭菌感染风险之间呈剂量-效应关系，长程应用PPI 可使艰难梭状芽孢感染复发[34].
国外对 1 166 例应用甲硝唑和万古霉素治疗的艰难梭菌感染患者进行调研，其中 527 例（45.2%）曾在诊断后 14 d 内服用过 PPI. 使用 PPI 的艰难梭菌感染复发率为 25.2%,而非使用 PPI 者为 18.5%（ 校 正 HR =1.42 ） , 尤其 80 岁 以上和不针对艰难梭菌感染选用抗菌药者（OR = 1.71）的复发风险更高[35]. 一项系统性回顾 研究纳入 126 999 例 患者，证实 CDAD 与 PPI 治疗有关[36], 但 OR 低 于其他肠道感染[OR = 2.05,95%CI（1.47,2.85）].
3.3.3 自 发性腹膜炎 肝纤维化腹水时 ,肠壁水肿通透性增高，肠蠕动减慢，肠道屏障作用减弱，细菌从肠道移位至腹腔并繁殖，同时 PPI 削弱胃肠道屏障功能，在自发性腹膜炎的发生中起着推波助澜的作用。 多元统计分析显示，使用 PPI 是自发性腹膜炎独立危险因素[OR = 4.3,95%CI（1.3,11.7）][37]. Meta 分 析结果也支持 PPI 使 用可增加腹膜炎的风险[OR = 2.8,95%CI（1.8,4.2）][38].
3.4 急性间质性肾炎 （AIN）
PPI 致 AIN 发 生率约为 1% , 可 能为 PPI 的 类效应。 一项研究纳入新西兰自 2005 - 2009 年的572 661 例 初始使用 PPI 且 无肾病者 ,对最后确诊为 AIN 的 46 例患者，以及经出院诊断或死亡报告拟诊为 AIN 的 26 例患者进行统计学分析。 依据 72 例 AIN 患者的年龄和性别，每 位 患 者 匹 配10 例对照 , 对其进行病例对照研究 . 根据入组前服用 PPI 的时间将患者分为 3 组：目前服药者（30 d内服用 PPI）、近期服药者（入组前 30 ~ 90 d 内服用 PPI）、既往服药者（入组前 30 ~ 90 d 以上服用 PPI）。 分析结果显示， 在确诊的 46 个病例中，比较暴露组和对照组，目前服药与既往服药的未调整 OR 为 5.16[95%CI（2.21,12.05）];加入未确诊的 26 个病例一起分析，结果也是一致的，即目前服用 PPI 比既往服用者患 AIN 的风险大[39].
3.5 心 律失常
PPI 可致心律失常 , 并干扰血管内一氧化氮的 产 生，从而导致心脏病风险增加[40]. 病 例对照研究表明，与对照组比较，PPI 可使病灶性心律失常 增 加 [OR = 3.6,95%CI （1.2,11.1）], 病 灶 性房性心动过速增加[OR = 4.5,95%CI（1.3,15.7）],右室流出道室性心动过速发生率增加[OR = 4.5,95%CI（0.89,13.9）][41] . 泮托拉唑可加重缺血引起的心律失常，诱导室性心律失常[42].
3.6 胃 与结直肠癌
PPI 通 过生理负反馈作用可诱发高胃泌素血症，长期使用 PPI 患者的血清胃泌素水平较未使用 PPI 患者升高 2 ~ 6 倍，进而增加胃癌、结直肠癌发生风险[43].
参考文献：
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