金纳米粒子在医学领域中的运用

　　金是典型的惰性元素，由金制成的历史文物能够保留几千年的灿烂光泽不变色，如图1所示.金被广泛使用于珠宝、硬币和电子器件等方面.目前，20nm厚的金薄膜已用在办公室的窗户上，因为它能够在传输大量可见光的同时有效地反射红外光线，并吸收光的热量.因金纳米粒子具有很好的稳定性、易操作性、灵敏的光学特性、易进行表面修饰以及良好的生物相容性，使其广泛应用于食品安全检测、环境安全检测和医学检测分析等领域[1-4].金纳米粒子尺寸范围为1nm~100nm.图2（a）为50nm的金纳米棒，（b）为二氧化硅包覆的金纳米颗粒，其中扇形金纳米粒子尺寸比较小，被二氧化硅包覆后的纳米粒子尺寸大约140nm,（c）为50nm的金纳米笼[5].由于其比较微小的结构，这些颗粒比小分子更能积聚在炎症或肿瘤增长部位.具有高效的光转热属性的金纳米颗粒，可以被应用于特异性地消融感染或患病组织.因金纳米颗粒具有吸收大量X射线的能力，而被用于改善癌症放射治疗或CT（计算机断层扫描）诊断成像.另外，金纳米粒子可以屏蔽不稳定的药物或难溶造影剂，使之有效传递到身体各个部位.

　　1 金纳米粒子在加载药物方面的应用

　　1.1金纳米粒子可作为内在药制剂

　　金基疗法有着悠久的历史，这是金自然的优异性能以及其神秘效应引起的药效应用.金基分子化合物已被发现可以显着限制艾滋病病毒的生长[6].目前，搭载药物的金纳米粒子常用于靶向癌细胞[7].将放射性金种子植入肿瘤中，对其内部进行放射疗法，实现近距离放射治疗[7].直径非常小的金纳米颗粒（小于2nm）能够渗透到细胞和细胞区室（如细胞核）[8].金纳米颗粒与其无毒的较大尺寸的表面修饰试剂[8],有杀菌和杀死癌细胞的功效，并有诱导细胞氧化的应激能力，促使损伤的线粒体和DNA相互作用.

　　最近，人们发现，纳米金（直径5nm）表现出抗血管生成性质（抑制新血管的生长）.这些纳米颗粒可选择性结合肝素糖蛋白内皮细胞，并抑制它们的表面活性.因为上述纳米金的大小和生物分子或蛋白质差不多，在生理过程中，它们也可以相互修饰或作用，尤其在细胞和组织内.最近，El-Sayed和他的同事针对恶性生长与分裂的细胞核，已探索出微分细胞质.

　　通过将金纳米粒子聚集于细胞表面，从而认识到整合肽序列（细胞质交付）和核内蛋白（核周交付），并通过金纳米颗粒选择性地靶向恶性细胞，他们已证明凋亡效应（DNA的双链断裂）.另外，使用类似的研究策略，已发现金纳米粒子可选择性地发挥抗增殖和放射增敏效应.
　　
　　1.2基于金纳米粒子的光热疗法

　　光热疗法是金纳米粒子在医疗上的核心应用[9].纳米金吸收光能将其转换为热量并被用于破坏癌细胞和病毒的能力，是一个令人着迷的属性.因此，激光曝光过的金纳米粒子无须结合药物可直接作为治疗剂.金纳米粒子能高效吸收近红外区的电磁波，且在生物液体和组织中的衰减是极小的.在近红外区域曝光过的金纳米粒子，可渗透于高深度组织中进行光热医疗.金纳米粒子和经典光敏剂之间的差异是前者产生热量而后者照射时产生单线态氧，金纳米粒子产生的热量能破坏不良细胞.另外，金纳米粒子具有强的吸收能力，生物相容性好，能高效吸收具有较长波长的分子和药物等.这些属性使得金纳米粒子有望通过光热治疗癌症和各种病原性疾病.金/二氧化硅纳米壳，是第一批经过光热光谱分析，并应用于治疗上的纳米粒子.此纳米核壳结构以二氧化硅为核心，以金为壳，其可调谐的消光能力取决于二氧化硅的尺寸和金壳厚度.

　　在近红外光照射下，纳米壳已被用于靶向各种癌细胞，现已有成功地在体内治疗癌症的动物模型.尽管纳米核壳合成相对容易，也具有期望的电浆性质，然而被包覆后的纳米颗粒比较大（约130nm），此大小阻碍从肿瘤组织中消除它们，因此可能会降低它们的应用率.相比而言，金纳米棒容易制备，电浆吸收可调，且在尺寸上比金硅纳米核壳小.因此，金纳米棒已被用于侵入细胞成像[10],并用于烧蚀小鼠结肠癌肿瘤和鳞状细胞肿瘤[11-12].El-Sayed和他的同事[12]首次将金纳米棒用于体内光热癌症治疗，其结果证明金纳米棒能够抑制肿瘤生长，而且在许多情况下，金纳米棒靶向肿瘤，且能够被其完全吸收（见图3）.

　　最近，Bhatia等研究人员进一步证明了金纳米棒在体内的治疗功效，他们发现：通过X射线计算机断层摄影，观察到PEG包覆的单个静脉内剂量金棒能够靶向小鼠肿瘤部位，该发现对后续的高效光热治疗起到指导作用.
　　
　　1.3金纳米粒子作为药物运载工具

　　探索性地将金纳米颗粒用于药物输送，有以下原因：（1）高比表面积的金纳米颗粒提高了药物加载量，增强了其溶解性和装载药物的稳定性；（2）功能化金纳米粒子与靶向配体络合，提高了其治疗效力，并减少了副作用；（3）多价的金纳米颗粒与受体细胞或其他生物分子的相互作用比较强；（4）能携带游离药物靶向肿瘤组织，增强药效；（5）具有生物选择性，让纳米级药物优先靶向肿瘤部位，增强渗透性.基于以上因素，金纳米颗粒被广泛应用于生物传感、药物输送以及治疗癌症等领域（见图4）.

　　1.3.1分区加载（图4a-b）所制备的金纳米颗粒表面包覆有单层或双层指示剂，可用作抗聚集的稳定剂或在某些情况下作为形状导向剂.金纳米颗粒表面包覆的单层或双层指示剂可以视为一薄层有机溶剂，能够从中区识别疏水性药物，由于这些原因，单层或双层指示剂可以更有效加载药物并随后在病变部位释放.例如，包覆金纳米棒的表面活性剂（十六烷基三甲基溴，CTAB），其双层厚度大约为3nm.Alkilany和同事制备的球形纳米金，包覆其表面的单层聚合物有两个疏水区域（内部）和亲水性区域（外部）.包覆纳米颗粒表面的聚合物，其疏水区域是用于加载疏水性药物，其亲水性区域用于稳定水介质中的纳米颗粒.Rotello等人研究结果表明，纳米颗粒能够与细胞膜相互作用，不需要纳米颗粒进入细胞，便可以进行分区加载疏水性药物，且能在病变部位释放药物[24].
　　
　　1.3.2通过表面络合加载 （图4c-e）硫醇和胺与金表面的亲合性是起源于表面络合加载方法.通过Au-S或Au-N键形成，硫醇或游离胺可携带药物固定到金纳米粒子表面，且硫醇或游离胺的原始结构不影响所加药物的内在活性.DNA加载药物修饰于金纳米颗粒表面也是使用了表面络合加载方法.该有效加载药物则可以通过各种方式释放.例如，在较弱的Au-N键作用下，扩散到细胞膜释放；通过打破Au-S键或熔化纳米颗粒，借助光热效应触发硫醇交换或外部释放.值得注意的是，药物络合到金表面会影响其释放曲线的性质.如果是巯基药，需通过简单的药物扩散释放.事实上，涉及Au-S键的形成，往往需要外部的帮助刺激释放，如硫醇交换或外部光照射.因Au-N键比Au-S键弱得多，因此在使用胺的情况下，其药物释放扩散相对比较容易.这种表面络合加载方法的明显优势是通过在纳米颗粒表面镀金，使其实现连接或释放药物，且可以通过简单的荧光显微镜监测（如药物荧光）或表面增强拉曼光谱（SERS）观测镀金纳米颗粒的加载和药物释放过程.当荧光团被连接到纳米级金表面，荧光淬灭能观察到供体的能量或电子（荧光团）转移到受体（金芯）的过程[13].这就意味着通过监测荧光强度的反向变化或提高荧光信号监测装载药物释放到溶液或细胞的过程.此表面络合加载方法可实现选择性且高效地加载或释放药物，能够辅助激光进行光热治疗.