金纳米粒子在医学领域中的运用(2)

　　1.3.3吸附加载 （图4f）金纳米颗粒络合或耦合的官能团能被用于治疗领域.在某些情况下，一些官能团携带药物吸附于金纳米颗粒表面，使得金纳米粒子钝化.例如，Wheate和同事将HS-PEG-COOH的羧酸部分吸附到金纳米粒子表面，得到复杂的铂抗癌剂，并制备出铂-拴系的金纳米颗粒杀死肺癌和结肠癌细胞.另一个例子，Mirkin和同事通过将含羧酸的前体药物形成酰胺并功能化单链DNA,使其吸附于金纳米球表面，此功能化纳米金能够进入肿瘤细胞，且能将铂（Ⅳ）还原成铂（II）释放活性顺铂，基于此发展了一个强大的抗癌药物.Rothrock和同事 将 金 纳 米 颗 粒 终 端 吸 附 的 胺 释 放 一 氧 化 氮（NO）供体分子，从而使血管舒张.同时，Rothrock和同事将抗癌药物（5-氟尿嘧啶）的终端羧酸吸附于金纳米粒子表面，通过紫外光照射，在感光条件下观察到切割连接器释放药物的过程.

　　1.3.4通过层-层组装加载 （图4g）在水溶液中合成的金纳米颗粒表面电荷非常密集，因此可以通过静电结合或层-层组装，将带电荷的药物吸附于金纳米粒子表面.最好的例子是通过静电结合，将核酸（DNA或RNA）修饰于金纳米粒子表面.DNA或siRNA分子带有较强的负电荷，与金纳米粒子表面的阳离子结合后修饰于金纳米粒子表面.在此需要特别指出：层-层组装是补充带电聚合物，但也使它们之间产生了非常强烈的排斥作用，这可能阻碍有效载荷释放.为了克服这个问题，可以调节溶液的pH值，使得配体修饰的金纳米颗粒表现出净正电荷，从而实现从阳离子纳米颗粒表面上离解或释放附着的DNA或RNA.

　　1.3.5装入纳米粒子内加载（图5）利用金纳米粒子具有大的比表面积特性，可将其空心金纳米结构作为容器装载药物分子，例如金纳米笼和空心纳米金壳是首选药物容器，在医疗领域广泛应用.金纳米笼已被用来建立一个“智能”控释药物递送系统，其外笼由致密热敏聚合物合成的药物分子被包封在金纳米立方体的中空内部和表面，在无热刺激条件下，聚合物壳能防止药物释放.由于金纳米立方体是优异的近红外光光子吸收剂，通过吸收近红外光光子能量，它们能够有效释放负载，将熔融的热敏性聚合物暴露于立方体壁孔之外，并释放药物.“智能”聚合物附着在金硫醇立方体的内表面，药物从内向外扩散到水介质中（见图5），此例子突出表现了纳米金壳的优越性，即具有消光、体积小和内部中空的优势，也证明了使用光触发纳米颗粒和聚合物纳米粒子释放是可行的.
　　
　　2 金纳米粒子作为运载药物的稳定剂

　　2.1金纳米粒子作为稳定剂输送脂质体

　　金纳米粒子除了具有加载药物的潜力之外，也被用于稳定输送药物载体，如稳定输送脂质体和微胶囊.脂质体已被广泛应用于药物载体，然而它们的抗融合稳定性差，且血浆和其他器官限制其释放，因此其应用与发展受到了限制[14].Granick和同事研究了纳米颗粒稳定输送磷脂脂质体的效果，通过确凿的证据，证明了借助荧光和量热测量仪器可观测到纳米粒子稳定输送凝胶脂质体的现象，即通过增加几十度温度，纳米颗粒的相变部位吸附着并稳定输送凝胶脂质体，由于只有25%的纳米粒子外表面被脂质体占用，该纳米颗粒改进了脂质体的稳定性，没有任何泄漏有效载荷.Rotello和同事制备出了具有净负电荷的油包水滴，并组装带正电荷的金纳米颗粒（直径约为2nm），通过静电相互作用，该颗粒修饰于液滴的外表面.

　　通过添加“架桥”蛋白，诱导纳米颗粒排斥液滴表面.他们的策略达到的目标是金纳米粒子与液体、蛋白间作用，大大增加了脂质胶囊的稳定性[14].研究人员使用金纳米粒子和其终端羧酸官能团来稳定阳离子脂质体，通过pH值调节促使它们结合.中性条件下（pH值约7.0），羧酸基团去质子化，与阳离子脂质体间形成比较强的静电相互作用.在温和的酸性条件下（pH约4.5~5.5），如细胞和溶酶体内部，羧酸的主要部分被质子化，从而诱导纳米颗粒从脂质体表面解离，并引发脂质体的融合和随后的药物释放.另外，金纳米粒子稳定的脂质体被用于选择性地对感染的位点释放抗菌药.功能化金纳米粒子壳聚糖被用来稳定脂质体，并能阻止溶液中纳米粒子的聚集[15].纳米粒子稳定的脂质体接近细菌时，细菌毒素引起的孔隙形成脂质体结构，有利于释放其有效载荷[15].
　　
　　2.2金纳米复合材料输送药物的应用

　　最近，一些研究人员对金纳米颗粒进行包覆或掺入其他类型材料，来制造含金装置的药物输送剂[16-17].例如，Perera等人发展了ZnMOS4包覆金纳米粒子的核壳结构（见图6），将此用作细胞解毒药物载体，能用于治疗Cu2+污染引起的威尔逊氏病[16].Ge等研究人员发展了Ce包覆的金纳米团簇 （Au/Ce），用 作 药 物 载 体，主 动 靶 向 癌 细胞[17],见图7.石墨烯绝缘的金纳米团簇，已被用于细胞成像，并借助其光热增强化疗效果[18],见图8.金纳米粒子在激光照射下，吸收光能并产生足够的热量，当所产生的温度高于临界温度（如最低临界溶液温度）时，将改变基体的结构和聚合物分布，增加其流动性.

　　通常情况下，为保持基质的完整性，所选聚合物耐受温度应该比体温略高.聚合物制备时，可将抗癌药（如紫杉醇）掺入可生物降解的聚合物中（如微球酯），将其包覆于中空金纳米球内，经激光照射后释放药物.在无激光照射时，中空金纳米球包覆的聚合物无明显的药物释放，激光照射时，聚合物释放药物的效率依赖于照射时间、时间间隔、激光的功率和抗癌药浓度。
　　
　　3 金纳米粒子在医学领域的独特应用

　　3.1金纳米粒子靶向病变部位

　　金纳米粒子输送药物于病变部位的想法吸引了众多科研人员的关注，因为它意味着最小的纳米粒子应用于医疗领域，将大大降低药物副作用，同时它意味着局部高浓度治疗剂靶向期望的目标位点，且其有效利用率将大大提高[19].目前，应用于生物医学领域的两种类型纳米颗粒靶向技术：（1）被动靶向；（2）主动靶向.基于瘤的高通透和滞留效应，被动靶向纳米颗粒聚集在肿瘤部位.主动靶向机制依赖于金粒子表面修饰的肿瘤靶向配体，常用的有叶酸、表皮生长因子受体及其抗体等，这些配体可使金纳米粒子进入细胞，从而提高药物疗效，降低不良反应[20].
　　
　　3.2金纳米粒子作为医学新材料所具有的毒性

　　金纳米粒子潜在的细胞毒性是制约其临床应用的一个重要原因.与体外毒理学研究相比，对纳米颗粒在体内的毒性研究比较少，更多的研究主要集中在探索纳米颗粒的医疗效用，如借助纳米粒子的光热作用治疗癌症.金纳米粒子应用主要是静脉注射.因此，对不同的注射器官，需要对纳米粒子毒性进行分区评估.纳米颗粒的体内毒性可能直接源于毒性细胞或组织（如坏死和凋亡细胞），或来源于体内氧化刺激，或身体的免疫系统受到破坏[21].大多数研究表明，安全性的金纳米颗粒静脉注射，其毒性可以通过常见症状评估，如动物的重量、食欲、视觉和死亡率等[22].

　　大多数静脉注射金纳米粒子积聚在肝脏和脾脏，随后通过血红蛋白的调理作用，这些纳米颗粒将吸收于网状内皮系统，其一部分能被免疫系统识别、捕获、过滤，与脾脏和肝脏抗原隔绝.然而，纳米颗粒传输至不同器官时，纳米颗粒尺寸、形状和表面属性将发生变化.一些分子如PEG和抗体，可以大大改变金纳米颗粒络合物的药动力学参数.评价纳米粒子的局部炎症和毒性，从纳米粒子给药到从组织中清除，每一步都是非常重要的.

　　4 结语

　　基于上述文献调研，我们了解到金纳米粒子在生物医学上的多样化应用，是很乐观的.研究它们对人类健康和环境的长期影响，也引起了很多人的关注.美国癌症研究所已建立了纳米技术鉴定实验室（NCL），其目的是提供纳米材料的表征技术，从基本的物理性能研究出发，通过动物体内试用，得到我们所期望的越来越多的纳米系统.根据其承诺的研究目标，有望通过NCL实现纳米系统与技术的临床应用.目前，实现临床应用直接面临难题是：

　　如何实现重现性规模化批量生产纳米颗粒，另外，也需要减少免疫系统与金纳米颗粒的循环反应，增强金纳米颗粒的定位选择性，制定相关战略，显着改善金纳米颗粒的高效输运性.随着金纳米颗粒从台式到诊所的过渡，研究人员还将研究相关的纳米材料和生物系统之间的基本相互作用.我们期待纳米材料新功能和新性能的报道，也期待研究人员对生物医学的新见解.我们将进一步跟踪纳米材料在医学领域的新应用性研究，综述相关研究成果回报纳米生物医学.我们对金纳米颗粒在生物医学领域应用的黄金时代抱有更多期待.