二甲双胍抗炎作用机制及其与疾病的关系

　　二甲双胍于 1957 年进入临床使用，大量循证医学证据[1]显示其有良好的降糖作用和安全性，且具有突出的效价比，目前二甲双胍已被许多权威糖尿病指南（ 包括美国糖尿病学会、欧洲糖尿病学会、国际糖尿病联盟和中国糖尿病学会等） 推荐为 2 型糖尿病（ type 2 diabetes mellitus,T2DM） 治疗的一线首选用药。近年来一些研究[2 -4]显示其在降低血糖的同时具有抗炎作用且对糖尿病慢性并发症及慢性炎症反应性疾病等也有一定益处。该文就其降糖之外的抗炎机制及其在炎症相关性疾病中的作用方面作简要综述。

　　1 抗炎作用机制

　　1. 1 降低促炎因子水平、升高抗炎因子水平 Iso-da et al[2]通过体外培养血管内皮细胞，发现二甲双胍可通过抑制蛋白激酶 B、细胞外信号调节激酶1/2信号通路，进而抑制核转录因子（ nuclear factor,NF） -κB 活化，降低白细胞介素（ interleukin,IL） -1β诱导的血管平滑肌细胞、内皮细胞及巨噬细胞促炎因子 IL-6、IL-8 的释放，进 而 发挥其 抗 炎 作 用。Hyun et al[3]指出二甲双胍不仅能降低巨噬细胞炎症因子肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor,TNF） -α、IL-1β、IL-6 的分泌，还能升高抗炎因子 IL-10 的合成。范梅琳 等[4]观察二甲双胍对脂多糖诱导的人急性单核细胞白血病细胞系（ human acute mono-cytic leukemia cell line,THP-1） 相关炎症因子分泌及凋亡影响的剂量效应关系的研究表明： 二甲双胍可剂量依赖性地降低血清 IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α的水平，并剂量依赖性地减少 THP-1 早期凋亡数目，提示其具有一定的直接抗炎作用，而并非完全依赖控制血糖、血脂、体重等的综合作用。

　　1. 2 激 活 腺 苷 酸活 化蛋白 激 （ adenosine mono-phosphate-activated protein kinase,AMPK） 途径AMPK 是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白酶，由 3 个亚基组成： 催化亚基（ α） 和两个调节亚基（ β 和 γ） ,AMPK 是巨噬细胞中一种强有力的炎症信号通路的反向调节剂，可直接促使巨噬细胞分化成抗炎功能的表现型，从而发挥抑制炎症反应的作用。Sag etal[5]认为二甲双胍是 AMPK 的激活剂，二甲双胍可通过直接和间接方式激活 AMPK: 二甲双胍激活完整活细胞 AMPK α 亚单位第172 位的苏氨酸残基促使 AMPK 磷酸化，从而直接激活 AMPK,但不能激活无细胞游离状态下的 AMPK,因此认为二甲双胍可能通过作用于 AMPK 上游的激酶激活胞内 AMPK,也有可能作为一种前体药物通过修饰作用促进AMPK 形成活性形式； 另外，二甲双胍可以通过阻断线粒体呼吸链复合体 I 的电子传递，减少 ATP 的合成，使胞内 AMP 的水平上升，AMP/ATP 比例上升，从而间接激活 AMPK.Hattori et al[6]认为二甲双胍可剂量依赖地激活 AMPK,进而抑制 NF-κB 抑制因子（ inhibitory NF-κB,IκB） 激酶（ inhibitory NF-κB ki-nase,IKK） 的活性，降低 IκB 的磷酸化和降解，降低促炎因子 IL-1β 和 TNF-α 以及依赖两者的 NF-κB的激活，抑制血管细胞黏附分子、E-选择素、细胞间黏附分子等引发的炎症反应和细胞聚集。李黛等[7]通过反转录聚合酶链反应技术，检测在二甲双胍及 AMPK 的阻断剂复合物 C 干预下，脂多糖诱导的人单核细胞相关炎症因子 IL-1β、TNF-α 基因水平的表达，结果显示二甲双胍在基因水平上有一定的抗炎作用，且其抗炎途径与激活 AMPK 有关。

　　1. 3 抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ the mamma-lian target of rapamycin,mTOR ） 合 成 通 路mTOR 是蛋白合成的关键调节器，并在细胞生长、增殖、分化和凋亡等多种生物功能中发挥作用。在单核细胞中，mTOR 可抑制 NF-κB 介导的前炎症细胞因子 IL-12 生成，增加信号传导及转录激活因子 3依赖性抗炎因子 IL-10 的产生，提示 mTOR 具有抗炎作用。二甲双胍激活 AMPK 后，不仅可以抑制肝脏糖异生、降低乙酰辅酶 A 羧化酶的活性、促进脂肪酸氧化，而且可以抑制内皮细胞增生、降低 mTOR活性以及 mRNA 和蛋白的合成。然而，Kalender etal[8]发现，在敲除了 AMPK 的细胞中，二甲双胍可通过抑制重排活化基因鸟苷三磷酸酶下调 mTOR,提示二甲双胍对 mTOR 蛋白合成通路的抑制作用可独立于 AMPK 之外。

　　1. 4 抑制氧化应激 研究[9]表明氧化应激与慢性炎症反应有着密切的关系。活性氧簇可以通过 IKK上调 NF-κB 水平，促进炎症反应。崔珏 等[10]对由长期高脂喂饲引发的小鼠机体氧化应激的研究表明长期高脂喂饲小鼠与正常小鼠比较，IFN-γ、TNF-α和 IL-6 水平显着升高，IL-10 的含量显着降低，说明长期的氧化应激可诱发机体形成慢性低水平炎症。Alhaider et al[11]在转录水平证实二甲双胍可显着恢复氧化应激相关基因 mRNA 的表达，并抑制 TNF-α和 IL-6 等促炎基因的表达和分泌，对糖尿病大鼠肾脏发挥保护作用。