二甲双胍抗炎作用机制及其与疾病的关系(2)

　　2 二甲双胍抗炎作用及其与疾病的关系

　　2. 1 心血管保护作用 二甲双胍是目前唯一被2013 美国临床内分泌医师学会 （ AACE） 指南推荐有心血管获益证据的降糖药物[12].心血管疾病的病理基础是动脉粥样硬化（ atherosclerosis,AS） ,炎症反应及炎症因子在 AS 的发生和发展中起着重要的作用。Isoda et al[1]在体外培养人血管平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞时发现，二甲双胍可通过抑制 NF-κB 表达，减少炎性反应因子释放，对抗血管炎性反应。Sena et al[13]报告二甲双胍可抑制巨噬细胞合成迁移抑制因子（ 前炎性反应因子，通过参与巨噬细胞激活 AS 斑块的过程） ,减轻 AS 进程。

　　炎症标志物高敏 C 反应蛋白（ C reactive protein,CRP） 是心血管事件的独立危险因子，研究[14]显示二甲双胍可显着降低 T2DM、葡萄糖耐量受损及多囊卵巢综合征患者的血清 CRP 水平。Kim et al[15]发现二甲双胍可通过激活 AMPK,进而调节血管平滑肌细胞中 TNF-α 介导的炎症反应，且具有一定的剂量依赖效应。Yin et al[16]在糖尿病及非糖尿病大鼠心肌梗死动物模型中，观察到二甲双胍可降低心肌梗死缺血再灌注后的心肌损伤程度，其机制可能为二甲双胍激活 AMPK,磷酸化下游内皮型一氧化氮合酶通路，及激活过氧化物酶体增殖活化受体 γ辅助活化因子 lα 表达有关。

　　2. 2 肾脏保护作用 研究[17 -18]表明二甲双胍具有一定的肾脏保护作用。糖尿病肾病时各种炎性反应因子和免疫细胞在肾脏大量浸润，其本质上也是一种炎性反应性疾病。杨小娟 等[17]发现二甲双胍可减轻代谢综合征伴肾脏损害患者尿白蛋白排泄率，从而保护肾脏。致炎因子单核细胞趋化因子-1、细胞间黏附分子-1、TNF-α、IL-6 等可通过介导单核巨噬细胞的粘附趋化等过程在糖尿病肾病早期病变过程中起重要作用，并与蛋白尿、肾小管间质损伤及病变进展有关。Louro et al[18]分别给予年轻 T2DM 大鼠胰岛素、二甲双胍和格列齐特治疗，发现二甲双胍在降低血糖的同时，明显降低了血 IL-1β、IL-6、TNF-α 和 转 化 生 长 因 子 （ transforming growth factor,TGF） -β1 水平，改善了肾功能，减轻了肾小球纤维化和肾脏炎症参数，同时肾脏足细胞融合和间质纤维化也有所改善，提示二甲双胍在肾脏局部存在抗炎和抗纤维化的效应。

　　2. 3 抗肿瘤作用 慢性炎性反应可能与肿瘤的发生、发展密切相关。自 2005 年 Evans et al[19]首次发现二甲双胍能明显地降低 T2DM 患者肿瘤的发病率以来，流行病学研究[20]显示二甲双胍能降低 T2DM患者的胰腺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、尿道癌、子宫内膜癌等肿瘤的发病率，但机制尚不明确。最近，Hirsch et al[21]发现，二甲双胍对肿瘤干细胞生长的抑制作用，可能与二甲双胍抑制了与细胞转化相关的炎性通路有关。研究[22]报告二甲双胍可激活AMPK 从而抑制 mTOR,导致 mTOR 下游的靶分子解磷酸化，进而下调细胞周期蛋白 D1,将肿瘤细胞阻滞于 G0期/G1期。二甲双胍能抑制肿瘤干细胞（ cancer stem cells,CSCs） 的转化，CSCs 炎症基因表达升高与 NF-κB/IκB 复合体的解离有关[21].NF-κB 与 IκB 解离后进入细胞核，激活炎症相关基因，使 TNF-α、IL-α、IL-1β、IL-6、IL-10 等炎症基因表达增多[23],二甲双胍能抑制 NF-κB 的活性以及抑制NF-κB 下游分子 IκB 的磷酸化，从而抑制了 NF-κB /IκB 复合体的解离，CSCs 的转化受到抑制。

　　2. 4 骨关节保护作用 研究[24]表明，二甲双胍可通过 AMPK 信号通路影响骨代谢，调节成骨细胞的细胞因子的产生以抑制破骨细胞的生成，刺激护骨素的表达分泌，并可抑制 NF-κB 的表达分泌，进而减少破骨细胞的分化，从而起到骨关节保护作用。Son et al[25]研究发现二甲双胍对胶原诱导的类风湿关节炎（ rheumatoid arthritis,RA） 有抗炎作用，该抗炎作用与其抑制辅助性 T 细胞（ helper T cells,Th） -17 细胞分化，促进调节性 T 细胞分化，同时抑制破骨细胞分化有关。TNF-α 是在 RA 的发病机制中居于中心地位的炎症因子，其可促使滑膜细胞、纤维母细胞、巨噬细胞等产生多种炎症因子，并通过 NF-κB、酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子等通路介导 RA 的炎症及关节破坏反应。郭强 等[26]分别给予Ⅱ型胶原诱导的 RA 大鼠模型高剂量二甲双胍、低剂量二甲双胍、甲氨蝶呤灌胃干预治疗，发现高剂量二甲双胍可显着保留关节结构并使其免受侵蚀，且能显着降低大鼠血清中炎症因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 水平，升高抗炎因子 IL-10 水平，提示二甲双胍对于Ⅱ型胶原诱导的 RA 大鼠模型有显着的抗炎及关节保护的作用。

　　2. 5 减重作用 肥胖是一种慢性低度炎症性疾病，并可导致胰岛素抵抗。肥胖患者体内有大量脂肪组织，脂肪细胞是脂肪组织发挥作用的主体，能够分泌瘦素、抵抗素、TNF-α、IL-6 等多种因子。脂肪组织中还包含多种免疫细胞，如脂肪细胞、前脂肪细胞、巨噬细胞及淋巴细胞等，巨噬细胞在脂肪组织中过度表达是肥胖的一个特征，巨噬细胞激活后，可分泌IL-6 和 TGF-α 等多种炎性因子。2005 年 Cochrane上发表了一篇关于二甲双胍对体重影响的综述和Meta 分析[27],结果表明，短期单药二甲双胍治疗能够有效调节肥胖 T2DM 患者糖脂代谢紊乱，同时存在一定的减重作用。研究[28]表明二甲双胍能降低肥胖和代谢综合征大鼠模型子代的炎症水平。Sou-za-Mello et al[29]予肥胖小鼠二甲双胍干预 6 周，小鼠体重降低，脂肪细胞肥大减轻，且脂肪细胞体积的减小与 TNF-α 水平降低呈正相关性。岳杉 等[30]对二甲双胍干预分化成熟的脂肪细胞，观察瘦素、TNF-α 表达与分泌量的变化，提出二甲双胍抗肥胖、改善脂代谢的作用可能与改善瘦素、TNF-α 抵抗状态有关。

　　综上所述，二甲双胍通过一些机制发挥了降糖作用以外的抗炎效应，可能对各种炎症反应性疾病有一定治疗作用，具有广泛的应用前景，但尚需大样本的临床研究予以证实并探讨其机制。

　　参考文献

　　[1] 中国内分泌相关专家小组（ 统称） . 二甲双胍临床应用专家共识[J]. 中国糖尿病杂志，2014,22（ 8） : 673 -81.

　　[2] Isoda K,Young J L,Zirlik A,et al. Metformin inhibits proinflam-matory responses and nuclear factor-kappaB in human vascular wallcells [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26（ 3） : 611 -7.

　　[3] Hyun B,Shin S,Lee A,et al. Metformin down-regulates TNF-αsecretion via suppression of scavenger receptors in macrophages[J]. Immune Netw,2013,13（ 4） : 123 -32.

　　[4] 范梅琳，刘云峰，章 毅，等。 二甲双胍对脂多糖诱导的 THP-1 细胞相关炎症因子及凋亡的影响[J]. 中华内分泌代谢杂志，2013,29（ 9） : 801 - 5.