纳米羟基磷灰石与多种材料复合的研究现状

　　近年来，材料科学、组织工程学和纳米技术的快速发展使各种复合材料人工骨相继研制成功，针对于先天性疾病、畸形、骨坏死、肿瘤、骨质疏松、外伤、感染等多种原因导致的骨缺损，一直是骨科邻域研究十分活跃的话题。自体骨移植不仅具有骨缺损区愈合快速的优点，而且很少产生免疫应答反应，同时还具有骨传导和骨诱导的双重作用。修复骨缺损的金标准一直是使用自体骨，但供骨来源少。应用异体骨修复骨缺损，不仅改变供骨区生物力学强度，造成功能的部分缺失，还可引起不同程度并发症，增加了病人的创伤和痛苦。应用骨基质海绵、异种骨和陶瓷等作为骨移植材料取得了一定的进展，由于这些材料缺乏生物相容性，诱导成骨能力受到限制； 同种异体骨具有生物活性，但由于缺乏骨诱导活性，容易引起骨免疫原性而使临床应用较少。一直以来修复重建外科及骨移植的一大难题是如何将复合材料的生物力学强度、骨诱导及骨传导的充分显现。为克服外源性骨移植修复骨缺损存在的种种弊端，通过合成途径取得理想的复合人工骨修复材料成为研究热点。羟基磷灰石人工骨具有良好的生物相容性，植人体内可传导骨组织生长，而且安全、无毒。相比其他生物材料，并不是高强度的材料，只能用于无负荷的部位[1].

　　1 纳米羟基磷灰石与高分子材料复合

　　在临床应用修复骨缺损之中，为了提高纳米羟基磷灰石的抗冲击性和力学强度等优点，经常采用纳米羟基磷灰石与某些高分子材料复合，常见的有聚酰胺、聚乳酸、壳聚糖等。邢志军等[2]采用纳米羟基磷灰石与聚酰胺的复合人工骨进行植骨融合治疗脊髓型颈椎病安全可行并取得了满意的结果，表明该材料具有优良生物相容性和骨传导成骨活性以及良好的力学特性。胡炜等[3]通过纳米羟基磷灰石与聚酰胺复合活性材料构建的自体髂骨重建椎体和人工椎体相比较证实，纳米羟基磷灰石与聚酰胺复合材料与人体骨可以发生牢固的生物键合能力，且具有良好的骨传导性能和成骨活性。

　　Pramanik 等[4]将非纳米羟基磷灰石、纳米羟基磷灰石分别与聚乙烯丙烯酸组成的复合材料并进行比较，结果表明纳米羟基磷灰石复合物分布更均匀，力学强度更大，是一种较好的用于移植骨替代物的材料。Mikoajczyk 等[5]将纳米羟基磷灰石与聚丙烯腈组成的复合材料，有较大提高的抗屈服强度，可以有效修复各种原因导致的骨缺损。谭羽英等[6]采用骨髓基质干细胞复合羟基磷灰石与聚乳酸相结合的材料，进行修复兔桡骨节段性骨缺损实验，结果证明构建的复合人工骨可促进缺损处新骨的形成，修复节段性骨缺损。

　　Hasegawa 等[7]认为组织工程骨移植通过骨传导和骨诱导两种方式修复骨缺损，不仅宿主骨与移植骨桥接部有新骨形成，材料周围和内部也有新骨形成。Lee 等[8,9]通过人骨髓干细胞与纳米羟基磷灰石/聚乳酸组成的复合材料，在体外进行培养时，发现复合材料不仅增强该细胞对强碱性磷酸酶及成骨基因的表达，对骨髓干细胞生长的影响很小，还有明显的加快钙离子矿化作用，从而达到修复骨缺损的目的。

　　壳聚糖是一种可降解、生物相容性好，具有生物功能的多聚体，是良好的组织再生材料，另外其亲水表面提高细胞黏附性、增殖性及分化，不易引起移植异物反应[10].拟生态途径合成壳聚糖一聚半乳糖醛酸 - 羟基磷灰石复合材料，具有很好的弹性模量、抗压强度，一种新型的纳米羟基磷灰石/壳聚糖 - 丝心蛋白复合物作为骨修复与代替的材料，该复合材料具有较高的抗压强度，可作为新型的骨组织代替材料[11].许勇等[12]通过观察纳米羟基磷灰石/壳聚糖同兔骨髓问充质干细胞的黏附、增殖情况，表明该材料无细胞毒性、无致瘤性并且具有良好的生物相容性。孙璋等[13]采用海藻酸钠来制备纳米羟基磷灰石与海藻酸钠的复合材料，并以此与壳聚糖相结合的三元复合材料，在修复兔下颌骨缺损的实验当中，研究证实 8 ~12wk 以后，新骨基本已长满了整个缺损区，表明纳米羟基磷灰石与海藻酸钠及壳聚糖的复合材料具有很好的柔韧性、较好的强度和人体骨相似的生物相容性。宋芹等[14]观察骨髓问充质干细胞在羟基磷灰石与胶原蛋白的复合材料支架上细胞的增殖、碱性磷酸酶的活性及胶原蛋白的分泌明显优于单纯支架。Wang等[15]采用共沉淀法制备出纳米羟基磷灰石 - 蚕丝蛋白复合材料，在修复骨缺损时，该复合材料的三维网状结构，促使新骨生成较快，空隙率、显微硬度也相应的得到，具有良好的促进骨缺损区的骨愈合，证实其复合材料具有很好的生物活性。

　　2 纳米羟基磷灰石与无机材料复合

　　葛亮等[16]采用纳米羟基磷灰石/半水硫酸钙复合型人工骨并对其进行的动物体内外急性全身毒性试验、皮内刺激试验、致敏试验等实验，结果表明： 复合材料具有较好的细胞相容性同时不引起全身毒性反应、急性过敏反应、皮内刺激反应。 Damia等[17]将纳米羟基磷灰石涂于二氧化锆表面的得到的生物复合材料，不仅具有较好生物力学特性，而且具有较好的生物相容性。

　　3 纳米羟基磷灰石与其他细胞因子复合

　　目前血管内皮生长因子在促进骨的再生修复方面的研究也比较成熟[18,19].血管内皮生长因子可以增加骨折端血流量，促进骨断端软组织、软骨细胞以及骨细胞的生长，有利于骨折愈合同时还可以促进骨的矿化，增加骨密度。宋坤修等[20]利用纳米羟基磷灰石/胶原复合材料与血管内皮生长因子制备的人工骨修复兔的骨缺损，术后 2、4、8wk可见骨缺损断端骨母细胞增生较活跃，骨小梁生长旺盛，排列紊乱，肉芽组织增生，机化，纤维化，形成纤维性骨痂，部分区域进一步分化，形成透明软骨，软骨细胞数量较多，进而形成成熟的板层骨。赵俊华等[21]同时也证实纳米羟基磷灰石/胶原复合材料与血管内皮生长因子等结合在组织工程骨具有良好的诱导成骨作用，在早期骨愈合中能促进新生血管快速形成，缩短骨缺损区的愈合时间。

　　骨髓单个核细胞有促进血管生成作用，其中促进血管生成的关键细胞则是造血干细胞和骨髓基质干细胞。Grant 等[22]研究证实，在体内缺血的环境刺激下，造血干细胞、骨髓基质干细胞都可以向血管内皮细胞方向分化，促进血管生成。张新悦等[23]研究将骨膜、骨髓单个核细胞、纳米羟基磷灰石将三者复合应用时，其成骨能力获得了极大的增强。以纳米羟基磷灰石作为支架，具有较多的优点，如利用与细胞整合以及受体的互相作用，通过细胞功能调节因素，可作为基因、细胞和生长因子的生物载体。为了提高骨膜成骨能力，应用骨膜和纳米羟基磷灰石复合的支撑材料，进行骨移植。为引导骨缺损区新骨逐步长入复合材料的内部，须以骨髓单个核细胞为基质及纳米羟基磷灰石为载体。

　　骨髓单个核细胞，当其成血管作用的不断发挥，同时加强了骨膜的成骨作用，从而促进骨缺损的修复。

　　郝伟等[24]通过应用基因转染技术，采取组织工程的理念构建的人骨形态发生蛋白、碱性成纤维细胞生长因子双基因共转染兔骨髓问充质干细胞复合纳米羟基磷灰石/重组类人胶原基/聚乳酸复合生物支架材料的骨组织工程复合体在大段骨缺损的修复治疗中，研究证实成骨效果明显优于骨形态发生蛋白及碱性成纤维细胞因子单基因转染组。

　　顾晓东等[25]以纳米羟基磷灰石与胶原蛋白为载体结合血管内皮生长因子和骨形态发生蛋白相结合证实缺损骨端可以较快的形成新生骨，缩短骨修复的时间。

　　4 展望

　　纳米羟基磷灰石具有良好的生物活性、骨传导性及骨诱导性，与多种材料组成的复合材料，可使骨组织形成牢固的骨性结合，同时可以诱导骨再生，从而达到骨修复。为增强修复骨缺损能力，需要提高制备工艺，产生外形、大小、孔径合适的纳米羟基磷灰石。在制备纳米羟基磷灰石复合材料可解决体内降解缓慢、压缩强度低的弊端。采用纳米复合多孔材料，以胶原分子为模板，调制钙磷盐沉积到有序排列的胶原纤维上，自组成装具有天然骨分级结构和特性的纳米晶磷酸钙/胶原复合材料同时与注射性硫酸钙相结合修复各种原因导致的骨缺损，达到缩短骨修复时间，减轻缺损区创伤反应，提高修复质量，使骨缺损的修复材料国产化，使新型复合人工骨应用于多种原因导致的骨缺损可能性。纳米羟基磷灰石颗粒可以通过血液循环在机体内迁移，但针对机体其他器官组织是否造成危害，需进一步研究，进一步完善生物安全性标准值得期待。随着以上各种问题的解决，纳米羟基磷灰石复合材料最终会成为先天性疾病、畸形、骨坏死、肿瘤、骨质疏松、外伤、感染等多种原因导致的骨缺损的重要治疗方法之一。