低温保护剂渗透关节软骨的实验研究和数学建模(2),医学工程论文

　　
　　2 数学建模研究

　　单纯的实验研究只能获得渗入软骨样品的低温保护剂的量随时间变化的离散数据，对指导设计低温保护剂加载处理程序的帮助有限。建立合适的描述低温保护剂渗透软骨组织的数学模型，则可以对加载处理过程中软骨组织内部各点低温保护剂的浓度进行实时监测。目前，针对这方面的研究并不少见。

　　长时间内，研究者一直采用传统的常系数 Fick扩散模型对渗透实验数据进行拟合，从而得到相应温度下低温保护剂在软骨组织中的扩散系数，即wdt= - Dd·w（）d（ 1）式中，Dd为二甲亚砜在软骨中的扩散系数，wd为二甲亚砜的浓度，t 为时间。常系数 Fick 扩散模型可以进行数值求解[14,17],也可以根据特定的样品形状采用相应的解析解，比如圆柱[21]、半无限大平板[15].当得到了有限个离散温度点下低温保护剂在软骨组织中的扩散系数后，再利用 Arrhenius 公式建立扩散系数与温度的关系[14 -15,21],即Dd= A0exp-Ea（）RT（ 2）式中，A0为指前因子，Ea为活化能，R 为通用气体常数，T 为绝对温度。Mukherjee 等[17]和 Lawson 等[27]应用各自所得的常系数 Fick 扩散模型，预测低温保护剂在软骨样品中的时空分布，并结合低温保护剂跨膜运输的两参数模型来指导低温保护剂加载处理程序的设计。

　　Pegg 等则直接根据渗入软骨样品的低温保护剂的量随时间的变化趋势，采用特殊形式的数学公式对实验所得渗透数据进行拟合[18],即wd= a[1 - exp（ - kt） ] + b[1 - exp（ - jt） ]（ 3）式中，a、k、b 和 j 为待拟合参数。该公式的不足是参数不具有明确的物理意义，并且只能计算经历一定时间后渗入软骨样品的低温保护剂的总量。

　　对于浓溶液，假设扩散系数为一常数通常是不合适的，而玻璃化保存又通常采用较高浓度的低温保护剂溶液。因此，常系数 Fick 扩散模型是否能精确预测低温保护剂在软骨样品中的时空分布有待商榷。于是，有研究者提出采用生物力学三相模型（ biomechanical triphasic model,BTM） ,对渗透数据进行拟合，以得到扩散系数（因 BTM 公式过多，且相当复杂，这里不便列出，有兴趣的读者可参阅如下所述的相关文献） .Zhang 等首先将 BTM 应用于低温保护剂对关节软骨的渗透性分析，并将 BTM 与常系数 Fick 扩散模型的计算结果进行了比较，结果显示两者并无显着差别[28].Abazari 等认为，Zhang 等所做的一些诸如理想稀溶液的假设并不合适，应用非理想溶液热力学理论对 Zhang 等的模型进行了改进[29].之后，他们又考虑软骨组织的各向异性，拟合得到了更加准确的模型参数[30].Abazari 等应用改进的 BTM 对低温保护剂渗透软骨样品的过程进行了分析，指出在加载低温保护剂时软骨组织会因脱水而收缩[30],常系数 Fick 扩散模型则会显着地低估低温保护剂渗透软骨组织的速率[20].不管是常系数 Fick 扩散模型还是 BTM,低温保护剂在软骨组织中的扩散系数都是采用拟合的方式获得的，并且没有考虑浓度对扩散系数的影响。

　　鉴于此，笔者所在研究小组结合溶液扩散理论和溶液热力学的相关知识，先后提出了两个描述二甲亚砜渗透关节软骨过程的理论模型---渗透模型 I 和渗透模型 II,以实现对扩散系数的直接预测。两个模型的方程及模型各参数的含义如表 1 所示.渗透模型 I 和 II 的区别在于应用不同的理论和经验公式来预测扩散系数。渗透模型 I 将扩散系数与无限稀释扩散系数进行关联，活度系数采用 UNIFAC 模型（表 1 中式（ 7））估算，扩散系数的浓度依赖性采用 Vignes 公式（表 1 中式（ 8））表示，无限稀释扩散系数采用 Siddiqi-Lucas 公式（表 1中式（ 9）和式（ 10））计算。由于该模型涉及了纯组分的黏度（表1 中式（ 11）和式（ 12）） ,从严格意义上来说，只适用于纯组分冻结点以上的温区，以保证模型的物理意义。在渗透模型 II 中，扩散系数的计算主要依据了自由体积模型式表 1 中式（ 18）和Flory-Huggins 溶液热力学理论（表 1 中式（ 21）和式（ 22）） .渗透模型 II 虽相对较复杂，但克服了渗透模型 I 应用温区受限的不足。渗透模型 I 和 II 侧重于对低温保护剂渗透软骨组织这一过程的扩散传质机理的描述，忽略了软骨组织本身的生物力学特性对该过程的影响，就此而言不及 BTM.

　　3 总结与展望

　　如上所述，目前研究者已对低温保护剂渗透关节软骨过程进行了较为广泛而深入的研究，也取得了相当的研究成果。为了更加有效地指导和帮助低温保护剂加载处理程序的设计，需要对一些问题进行探索。

　　1）现有研究大多针对的是单种低温保护剂渗透关节软骨的情况，渗透模型也是基于单种低温保护剂这一情况而建立的。然而，实际的玻璃化保存通常是将多种低温保护剂混合使用，以构成总浓度较高（ 30% ~60%wt）的溶液。对于多元浓溶液，组分之间的相互作用对扩散的影响不可忽略[33 -34].

　　如何获得多种低温保护剂协同渗透（ co-permeate）关节软骨的特性，这对不管是实验研究还是数学建模都带来了新的挑战，比如多种低温保护剂共存时的定量分析问题，以及如何考虑低温保护剂之间相互作用对扩散速率的影响等。

　　2）现有研究的温度范围大多局限于 0℃ 以上，而一边降低温度、一边提高低温保护剂浓度的加载处理方式被证明是行之有效的。为了将这一思想更好地加以贯彻，需要对 0℃ 以下温区低温保护剂渗透关节软骨的特性进行广泛而深入的研究。

　　3）温度降低可减少毒性损伤，但也会带来扩散速率降低的负面效应。已有研究表明，当温度从0℃降低至 - 10℃ 时，二甲亚砜的扩散系数将减小25% ,甘油和丙二醇受到的影响则更甚[21].扩散速率的降低将直接导致加载处理时间的延长，以至毒性损伤的增强。因此，如何强化低温保护剂渗透关节软骨也是一个值得研究的问题。[图略]
　　
　　参考文献
　　
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