Non-aldolaldol反应在天然产物合成中的应用

　　Non-aldol aldol反应,是一种环氧丙醇发生的半频那重排反应,它是以Lewis酸催化的非羟醛缩合方法得到羟醛缩合产物的反应。自1993年,Jung最先报道以来, 该反应以其产率较高、立体专一性强、条件温和的特性被广泛应用于天然产物的合成中,特别是对多个中心的聚酮类化合物。

　　狭义来说,Non-aldol aldol反应即Jung反应。类似于多数Lewis酸催化的重排反应,Jung报道了大量以三氟甲磺酸三烷基硅酯(R3SiOTf)催化,如TESOTf,TBSOTf等,给出高产率的硅基保护的醛酮类产物的Non-aldol aldol反应。以环氧丙醇类底物为原料,通过伴随硅迁移发生的环氧重排,得到具有2个手性中心的β-羟基取代醛酮类化合物。起始原料环氧丙醇,一般由烯烃通过不对称环氧化反应得到。本文根据环氧醇的类型进行分类讨论如下:

　　1 对于一级醇来说,根据烯烃的取代基情况而定

　　(1)反式烯烃 (E)-1经过Sharpless不对称环氧化,得到手性环氧丙醇2。2经过TBSOTf保护,得到硅基保护的环氧醇3,3经过TBSOTf 活化环氧,发生环氧开环,同时硅基保护脱除,从而得到羟基和甲基位于顺式 (syn) 的产物6;同样的,使用构型相反的手性试剂,得到构型相反的环氧丙醇,经过Non-aldol aldol反应,依然得到羟基和甲基位于顺式 (syn) 的产物11,该反应机理如图1所示。

　　这种α烷基,β-羟基结构单元存在于许多天然产物中,故一级醇的Non-aldol aldol反应应用最为广泛。

　　2010年,Jung小组 报道了海洋天然产物Auripyrone B的全合成,利用该反应巧妙的构筑了多个手性中心,并且对类似片断进行了反复的应用,如图2所示。

　　2011年,Prasad小组以Non-aldol aldol反应为关键反应,报道了天然产物Palmerolide A的全合成。如图3所示。

　　(2)顺式烯烃 (Z)-12经过Sharpless不对称环氧化,得到手性环氧丙醇13。13经过Non-aldol aldol反应,得到羟基和甲基位于反式(anti) 的产物14;同样的,使用构型相反的手性试剂,得到构型相反的环氧丙醇,经过Non-aldol aldol反应,依然得到羟基和甲基位于顺式(anti)的产物22,如图4所示。此法可用于天然产物Mucirocin的合成。

　　2 对于二级醇来说,根据环氧和醇的α位取代基的情况而定

　　(1)对于环氧和取代基位于同侧的环氧丙醇,通常从其硅醚衍生物23出发,经过Non-aldol aldol反应得到顺式产物酮25,且没有其他构型的副产物[2];同样的,环氧丙醇硅醚衍生物26,经过Non-aldolaldol反应得到顺式产物酮28。如图5所示。

　　(2)对于环氧和取代基位于异侧的环氧丙醇,从其硅醚衍生物29出发,经过Non-aldol aldol反应,得到反式产物酮31。不同于上述的23和26,只得到唯一产物;由于甲基和甲基的空间位阻效应,使得该中间体稳定性较差,故碳正离子重排的过程中,会有其他质子消除的产物32,33,主产物31与副产物32,副产物33的比例为1:0.8:0.25。如图6所示。

　　3 三级醇的 Non-aldol aldol反应,为合成难度较大的复杂分子提供了快捷方法

　　目前已经报道的应用和研究最为广泛。自1999年以来,涂永强小组报道了无硅基保护的环氧三级醇的半频那重排反应,并将该方法扩展到了环氮,环卤鎓离子的半频哪重排。2004年,Dake报道了四氯化钛催化的硅基保护环氧醇的半频那反应。硅基的引入提高了反应的立体选择性,使得Non-aldol aldol高选择性的巧妙构筑了多个手性季碳中心,因此在复杂天然产物的合成中的应用价值极大的提高。

　　2011年,Jung小组报道了环状的环氧三级醇的Non-aldol al-dol反应,如图7所示。

　　Non-aldol aldol反应通常在较低温度下进行,条件温和,官能团兼容性较好,常见的官能团如酯基、烯基、卤素都可以存在。因此Non-aldol aldol反应可以串联多种反应,如Horner-Wadsworth-Emmons反应,Mukaiyama Aldol反应,Julia-Kocienski反应,烷基化反应,Tishchenko反应等。串联反应的设计,使得反应成本大大降低,特别是对于放大生产而言,使该反应更具有应用价值。

　　Non-aldol aldol反应的催化剂一般使用Lewis酸。无论是立体选择性还是产率方面,Lewis酸都明显优于Brosnted酸。目前报道较多的Lewis有TBSOTf,ZnBr2,硼酸,BF3.Et2O,SnCl4,Al(i-PrO)3,TiCl4等。对于无光学活性的底物来说,还可以通过外加手性配体,如Ti-[(R)-BINOL]2来提高ee值,产物的ee值甚至可以提高到94%。

　　4 结语
　　
　　在过去的20年,虽然Non-aldol aldol反应具有较高的应用价值,但是目前对该反应的研究仍然较少。未来该反应的研究可能侧重以下几方面:(1)底物的适用范围的扩大。较三级醇相比,对于一级环氧醇的底物,是否可以将底物扩大到环氮,环卤的范围。(2)外加手性源的引入。由于反应底物通常需要具有手性,而成本较高。因此,期望使用催化量的手性配体,在非光学活性的底物中实现对映选择性。(3)新的催化剂的使用。目前应用于该反应的效果较好的催化剂还局限于三氟甲磺酸硅酯,四氯化钛等。因此对于非金属的Lewis酸、手性Lewis酸的研究还有待进一步探索。(4)新的串联反应的应用。串联反应的应用,对于工艺放大生产有着重要的应用前景。【图略】

　　参考文献
　　
　　[1]Jung,M.E.;Amico,C.D.J.Am.Chem.Soc.1993,115,12208.
　　[2]Jung,M.E.;Heuvel,A.V.D.;Leach,A.G.;Houk,K.N.Org.Lett.2003,19,3375.
　　[3]Jung,M.E.;Heuvel,A.D.Tetrahedon Lett.2002,43,8169.
　　[4]Jung,M.E.;Amico,C.D.J.Am.Chem.Soc.1995,117,7379.
　　[5]Zacuto,M.J.;Leighton,J.M.J.Am.Chem.Soc.2000,122,8587.