邻茴香醛新制备方法探究

　　邻茴香醛是一种重要的有机合成原料，主要用于医药、染料、香料及荧光增白剂的生产[1 -4].它的合成主要通过以下途径：（1）以苯酚为底物，先与硫酸二甲酯作用，然后再氯甲基化反应合成邻氯甲基苯甲醚，经与乌洛托品反应，而后水解制得产物[1];（2）酸性条件下，利用 KMnO4等氧化邻甲基苯甲醚制得产物[2];（3） 由电解氧化来制备[2];（4） 采用Vilsmeier-Haack 反应合成，用 N-甲基-N-甲酰苯胺和三氯氧磷与苯甲醚反应来制备[2];（5）邻羟基苯甲醛与硫酸二甲酯进行烷基化反应制得产物[3].方法（1）步骤多，反应不易控制，且后处理过程也比较复杂；方法（2） 用 KMnO4等氧化苯环上的甲基成醛，醛基易被进一步氧化成羧基；方法（3）利用电解氧化，也存在氧化产物比较复杂等缺点；方法（4）采用 Vilsmeier-Haack 反应合成邻甲氧基苯甲醛，是实验室和工业上常用的方法；方法（5）具有操作方便、安全、反应条件温和、易工业化等优点，但方法（1）和方法（5）所使用的硫酸二甲酯具有一定的毒性。

　　上述诸方法的收率在 60% ~70%.当然，也可以通过催化碳-氧偶联的方法制备产物[5 -9],但该方法增加了生产成本并存在操作繁琐等问题。还可能参照其他方法[10]合成。

　　本文试图在温和条件下，通过邻羟基苯甲醛与伯胺形成的希夫碱与碳酸二甲酯在碱性条件下反应制备邻茴香醛缩胺类化合物，意外地发现碳-氮双键发生断裂，得到了邻茴香醛。受到上述发现的启发，本文通过对所用伯胺、添加剂碱及溶剂的优化，以81% 的收率得到邻茴香醛。而在此条件下邻羟基苯甲醛直接与碳酸二甲酯作用，仅得到收率为 36% 的邻茴香醛。合成路线如下所示：

　　1 实验部分

　　1. 1 仪器与试剂

　　Mercury Plus 400 核磁共振仪 （ 美国 Varian 公司）；X -4 数显显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公 司）； Flash EA 1112 型 元 素 分 析 仪 （ 美 国Thermo-Electron SPA 公司） .

　　邻羟基苯甲醛、苯胺、苄胺、环己胺、正丁胺、叔丁胺及碳酸二甲酯，百灵威化学技术有限公司；叔丁醇钠及叔丁醇钾分别由分析纯叔丁醇与金属钠和金属钾反应制备；其他试剂均为国内市售 AR 试剂。

　　1. 2 实验方法

　　1. 2. 1 邻羟基苯甲醛希夫碱的合成

　　邻羟基苯甲醛缩苯胺的合成：在 50 mL 三口圆底烧瓶中，加入 10. 0 mL 甲苯，2 g 邻羟基苯甲醛（1. 7 mL,0. 016 mol）及 1. 53 g（1. 5 mL,0. 016 mol）苯胺，加入磁搅拌子，装上分水器。氩气保护并搅拌下，油浴加热回流5 h.反应毕，冷却反应液，旋转蒸发除去溶剂，得黄色固体。用乙醇重结晶得到3. 13 g黄色晶体，收率 98%.按照同样方法分别合成了水杨醛缩正丁胺希夫碱、水杨醛缩环己胺希夫碱、水杨醛缩苄胺及水杨醛缩叔丁胺希夫碱，收率分别为97% ,96% ,98% 及 92% .

　　1. 2. 2 邻茴香醛的合成

　　邻羟基苯甲醛缩苯胺希夫碱合成邻茴香醛：在 50 mL 三口圆底烧瓶中，加入 15. 0 mL 甲苯，2. 96 g 邻羟基苯甲醛缩苯胺希夫碱 （ 0. 015 mol）及 1. 35 g（1. 3 mL,0. 015 mol） 碳酸二甲酯及叔丁醇钾 1. 68 g（0. 015 mol），加入磁搅拌子。氩气保护，在搅拌下油浴加热至 85 ℃ ,反应 24 h.

　　反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤除去叔丁醇钾，滤液中加入 10 mL HCl （2 mol/L） 和 10mL 乙酸乙酯，充分震荡后分出有机层。 有机相用无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，粗产物以乙酸乙酯和石油醚混合溶剂作洗脱剂，通过改变混合溶剂的极性梯度，柱层析后除去溶剂得无色晶体邻茴香醛 0. 92 g,收率 45% ,纯度99. 9 % .

　　2 结果与讨论

　　2. 1 产物的表征

　　邻茴香醛：无色晶体，最高收率 81%.mp:36 ~38 ℃ .

　　1HNMR （ 400 MHz,CDCl3），δ：10. 46 （s,1H），7. 80 ~ 7. 82 （ d,J = 4. 0 Hz,1H），7. 52 ~ 7. 56（t,1H），6. 96 ~ 7. 03 （ m,2H），3. 91 （ s,3H）。

　　13CNMR （ 400 MHz,CDCl3），δ： 55. 81,111. 87,120. 83,125. 04,128. 64,136. 14,162. 04,189. 92.

　　C8H8O2元素分析的计算值：w（C） =70. 57%,w（H）= 5. 93% ,w （ O ） = 23. 49% ; 测 定 值： w （ C ） =70. 61% ,w（ H） = 5. 89% ,w（ O） = 23. 51% .

　　2. 2 希夫碱对收率的影响

　　使用甲苯作溶剂，叔丁醇钾为添加剂，反应温度为 85 ℃，反应时间是 24 h,通过与碳酸二甲酯的反应，对代表性的希夫碱进行了筛选，实验结果汇总于表 1 中。大部分邻茴香醛的收率中等或接近中等，其中邻羟基苯甲醛缩正丁胺与碳酸二甲酯反应的效果最好，产物的收率达到了 51%.

　　2. 3 碱对收率的影响

　　以上述效果最好的希夫碱邻羟基苯甲醛缩正丁胺与碳酸二甲酯反应，对常用的添加剂碱进行了筛选，反应温度仍为85 ℃，反应时间为24 h,结果列于表 2.

　　研究表明，使用氢氧化钾作为添加剂，甲苯为溶剂，产物的收率最佳，达到了 67% ;叔丁醇钠和叔丁醇钾的收率分别为 48% 和 51% ,达到了中等水平；碳酸钾及磷酸钾则较差，分别只有 13% 和5% ;而使用有机碱三乙胺作添加剂，几乎观察不到产物的生成。

　　同时也考察了 KOH 用量对产物收率的影响，结果列于表 3.发现 KOH 的用量与底物希夫碱的摩尔比为 1∶1 较合适，KOH 过量产物的收率没有提高，KOH 用量过少达不到预期效果。

　　2. 4 溶剂对收率的影响

　　以氢氧化钾为添加剂，考察了常用溶剂对邻茴香醛收率的影响，结果见表 4.反应温度为 85 ℃，反应时间为 24 h,结果发现，使用 DMSO 效果最好，邻茴香醛收率达到了 81%;使用甲苯和四氢呋喃，收率分别是 67% 和 62%;DMF 则收率较低，只有27% ;而使用 1,4-二氧六环效果更差，仅得到 6% 的分离收率。研究发现，溶剂用量对反应收率没有明显的影响，以能够溶解反应物并搅拌起来为宜。

　　2. 5 反应时间对收率的影响

　　以氢氧化钾为添加剂，DMSO 为溶剂，考查了邻羟基苯甲醛缩正丁胺与碳酸二甲酯反应的反应时间对邻茴香醛收率的影响（表 5），结果发现反应时间24 h 效果最好，超过 24 h,收率基本上保持不变。

　　2. 6 最佳反应条件

　　通过上述研究发现，反应的最佳实验条件是：反应温度为 85 ℃，反应时间为 24 h,希夫碱采用邻羟基苯甲醛缩正丁胺，添加剂碱选用氢氧化钾，用量与底物希夫碱的摩尔比为 1∶1,以 DMSO 作溶剂，用量15 mL.反应的最高收率达到了 81% .

　　3 结论

　　采用廉价、易得的原料邻羟基苯甲醛、有机伯胺及碳酸二甲酯，在温和的实验条件下，通过简单的三步反应，合成了优良收率的邻茴香醛。与传统方法[1 -4]比较，邻茴香醛的新制备方法克服了原有某些方法反应步骤复杂、难以控制或发生深度氧化及某些原料有毒等缺点，而且产率达到了 81%,明显高于传统的制备方法（收率 60% ~ 70%）。所使用的碳酸二甲酯无毒，因此该方法具有环境友好的特点，具有潜在的应用价值。对反应机理的深入研究，也具有一定的理论参考价值。

　　参考文献：

　　[1] 章思规。 实用精细化学品手册[M]. 北京： 化学工业出版社，1996:1655 -1658.

　　[2] 高鸿宾。 实用有机化学辞典[M]. 北京： 高等教育出版社，1997:745 - 753.

　　[3] 乔庆东，赵荟磬，蒲学勇。 间四对甲氧基苯基卟啉的合成[J].精细化工，1999 ,16（1）：31 -33.

　　[4] 李为群，赵 硕，张锁莲，等。 两相体系选择性合成 3-甲氧基苯酚的研究[J]. 精细化工，1996,13 （4）：46 -48.

　　[5]Maiti D,Buchwald S L. Cu-Catalyzed arylation of phenols:synthesisof sterically hindered and heteroaryl diaryl ethers[J]. J OrgChem,2010,75（5）：1791 -1794.

　　[6] Cheng A-Y,Hsieh J-C. Highyl efficient copper catalytic system forthe O-arylation of phenol with iodoarene[J]. Tetrahedron Letters,2012,53（1）：71 -75.

　　[7] Choudhary V R,Dumbre D K,Yadav P N,et al. Thermally decomposedCu-Fe-hydrotalcite:A novel highly active catalyst for O-arylation ofnaphthol and phenols by aryl halides[J]. CatalysisCommunications,2012,29:132 - 136.

　　[8] Liu Y-H,Li G,Yang L-M. Glyoxal bis（phenylhydrazone） aspromoter for CuI-catalyzed O-arylation of phenols with bromoarenes[J]. Tetrahedron Letters,2009,50（3）：343 -346.

　　[9] Sperotto E,van Klink G P M,de Vries J G,et al.Aminoarenethiolato-copper（ Ⅰ） as （ pre-） catalyst for the synthesisof diaryl ethers from aryl bromides and sequential C-O / C-S and C-N / C-S cross coupling reactions[J]. Tetrahedron,2010,66 （46 ）：9009 - 9020.

　　[10] 岳可芬，周春生，姜严梅。 苯乙醛和对甲氧基苯甲醛的新合成方法[J]. 应用化学，2008,25（9）：1113 -1115.