硝酸胍在邻甲基苯乙酮硝化反应中的应用

　　硝基是氨基的前体，经典的硝化反应是利用硝化试剂产生的 NO+2,对芳基环进行的亲电取代反应[1].经典的硝化试剂通常有稀硝酸、浓硝酸、浓硝酸和浓硫酸混酸、发烟硝酸和浓硫酸。这些硝化试剂会产生大量废酸，易造成环境污染和成本较高。虽然近年来报到较多的是 C - H 键活化与金属催化下的硝化反应[2 -3],但是以 NO+2对芳基环进行的亲电取代硝基化反应，仍然是合成芳香族硝基化合物的主要方法[4].

　　邻 - 甲基苯乙酮的硝化产物是重要的有机合成中间体，资料查阅显示它的硝化反应鲜有报道。我们首先采用经典的浓硝酸和浓硫酸硝化剂进行硝化反应，结果只获得痕量的硝化产物。分析原因可能是浓硝酸和浓硫酸会氧化苯乙酮的羰基，使之发生消除，因此很难获得它的硝化产物[5].可能的硝基化副反应见反应（ 1） .硝酸胍通常用作有机合成原料，在农药上作为吡虫啉、啶虫脒的中间体[6].考虑到它分子上有一份与胍相连的硝酸，在硫酸的作用下可以产生 NO+2阳离子，且硝酸胍是固体，在胍基的碱性影响下，酸性得到控制，为我们定量硝化提供了便利。同时胍与邻甲基苯乙酮反应，可以在硝化的同时使底物的羰基得到保护，避免被氧化消除。为此选择硝酸胍作为硝化剂，首次研究了它与邻甲基苯乙酮的硝化反应，提供了可能的硝化机理。对该硝化反应进行了条件优化实验，获得了反应的最佳实验条件。以较高产率获得了两种硝化产物： 2 - 甲基 -5- 硝基 - 苯乙酮和 2 - 甲基 - 3 - 硝基 - 苯乙酮，其中 2 - 甲基- 5 - 硝基 - 苯乙酮为主产物。它们可作为农药、医药、染料等产品的原料或中间体。具体硝化反应方程如下：
　　
　　1 实验部分

　　1. 1 试剂与仪器

　　邻甲基苯乙酮； 硝酸胍； CH2Cl2; 饱和碳酸氢钠； 盐水；无水硫酸钠； 石油醚/乙酸乙酯，所用试剂均为 CP 级。

　　LC2000 高效液相色谱仪，上海天美科学仪器有限公司；INOVA - 400 型核磁共振仪，美国 Varian 公司； Jasco460 型傅立叶变换红外光谱仪； UV - 2550 型紫外 - 可见分光光度计，日本 Shimadzu 公司； SRS Opti Melt 自动熔点仪，美国斯坦福研究系统； HRMS 数据采用 ESI 获得； UP500H 超声清洗器，熊猫集团南京电子计量有限公司； AB265 - S 电子分析天平，Switzerland METTER TOLEDO; HH - 4 数字恒温水浴锅，国华电器有限公司等。

　　1. 2 实验方法

　　（ 1） 2 - 甲基 -5 - 硝基 - 苯乙酮和 2 - 甲基 -3 - 硝基 - 苯乙酮的制备0 ℃ 的冰浴下，将邻甲基苯乙酮 （ 1. 34 g,10 mmol） 滴加到85%硫酸溶液中（ 3 mL） .搅拌下分 3 批向体系加入硝酸胍固体 （ 1. 83 g,15 mmol） ,反应 5 h 后，TLC 显示，原料邻甲基苯乙酮反应完毕，形成两个新点。终止反应： 将反应的混合物倾入 30 克的碎冰中，用 CH2Cl2萃取水相三次 （ 每次15 mL,共45mL） ,合并有机相，用饱和碳酸氢钠洗三次 （ 每次 10 mL,共 30mL） ,盐水洗三次 （ 每次 10 mL,共 30 mL） ,用无水硫酸钠干燥有机相。旋转蒸去有机溶剂，残液载入硅胶拄，以石油醚/乙酸乙酯为淋洗剂，过拄分离。得到 2 - 甲基 - 5 - 硝基苯乙酮：1. 00 g; 2 - 甲基 - 3 - 硝基苯乙酮： 0. 52 g.总量为 1. 52 g 产物，硝化反应总转化率达到 85%,2 - 甲基 -5 - 硝基苯乙酮的转化率为56%,2 -甲基 -3 -硝基苯乙酮的转化率为29%.1H NMR （ 400 MHz,CDCl3） 5 - 硝基 - 2 - 甲基 - 苯乙酮1HNMR （ 400 MHz,CDCl3） 2. 62 （ 3H,s, - COCH3） ,2. 66（ 3H,s,- CH3） ,7. 42 ~ 7. 44 （ 1H,d, = CH） ,8. 20 ~ 8. 23（ 1H,q, = CH） ,8. 534 ~ 8. 539 （ 1H,d, = CH） .高效液相色谱测定，其纯度大于 98%,熔点： 33. 5 ~ 34. 3 ℃，HRMS:179. 0580,Calculated value: 179. 0582.3 - 硝基 - 2 - 甲基 - 苯乙酮1H NMR（ CDCl3） : 2. 50 （ 3H,s, - COCH3） ,2. 59 （ 3H,s,- CH3） ,7. 38 ~7. 42 （ 1H,t, =CH） ,7. 71 ~ 7. 72 （ 1H,d, = CH） ,7. 81 ~ 7. 83 （ 1H,d, =CH） . 熔 点： 55. 3 ~ 55. 6 ℃ , HRMS: 179. 0578, Calculatedvalue: 179. 0582.

　　2 结果讨论

　　2. 1 反应时间对反应转化率的影响

　　由表 1 数据可见，反应时间以 5 h 较好，再延长反应，转化率没有明显升高，温度太低，由于反应速率通常很低，所以反应的转化率会比较低。
　　
　　2. 2 反应温度对反应转化率的影响

　　硝化反应过程伴随着放热，温度控制硝化反应也成了影响产率的重要因素。由表 2 数据可见，温度对硝化反应位置有一定的影响。随着温度的改变，硝化反应产物的转化率有明显的改变，温度升高，邻甲基苯乙酮 5 位硝化产物与 3 位硝化产物的比例逐渐接近。为保持选择性，同时兼顾总转化率，我们选择零摄氏度进行反应。

　　2. 3 硫酸浓度对反应的影响

　　硫酸与硝酸的反应总式如下：

　　2H2SO4+ HNO 幑幐3H3O++ 2HSO-4+ NO+2（ 3）采用硝酸胍作为硝化剂，由于硝酸胍是胍与硝酸一比一形成的固体盐，相当于一份无水的硝酸，有效地控制了溶液水的含量，因此无需使用高浓度的硫酸来脱水。硫酸浓度对反应的影响，见表 3.由表 3 数据可见，硫酸浓度以 85% 较好。硫酸浓度越低，反应总转化率降低明显。这是因为，硫酸的浓度越低，体系中水的含量越高，使硫酸在参与硝化反应的过程中与水结合成硫酸水合物的能力降低，使硝酸被稀释，从而使得体系中的活性成分 NO+2相应减少，硝化反应不够彻底。

　　2. 4 硝化胍 / 邻硝基苯乙酮的物料比对反应影响
　　
　　虽然硝酸胍投料比增加有利与转化率提高，但考虑到反应的成本因素，我们最终选择了 1. 5∶1 的物料比来进行放量实验。

　　以小试获得的优化实验条件我们进行了邻甲基苯乙酮1 mol 的放量反应，以 90% 的总转化率获得了相应的硝化产物。

　　2. 5 硝酸胍与邻甲基苯乙酮硝基化反应可能的机理

　　硝酸胍与邻甲基苯乙酮硝基化反应为芳香族亲电取代反应，硝酸作为硝化剂首先电离出硝基正离子进攻电子云密度较大的芳环，NO+2取代了苯及其衍生物上的氢而生成了硝基化合物。硝酸要产生硝基正离子要求有脱水剂的存在，硝化反应的脱水剂通常采用硫酸，它的浓度会影响硝基正离子的有效浓度。胍中的氨基可以保护到乙邻甲基苯乙酮的酰基不被氧化，而发生消除。参考文献报道[5 -6],反应的可能机理如下：从硝酸胍与邻甲基苯乙酮的反应研究来看，实验中未检测到二硝基化产物，且以 5 位硝化产物为主，这一点是由其甲基的邻对为定位及乙酰基的间位定位再加上其空间位阻小决定的。

　　3 结 论

　　用硝酸胍为硝化剂一步法以高转化率合成了 2 - 甲基 -5 -硝基苯乙酮和 2 - 甲基 -3 - 硝基苯乙酮。通过条件优化实验表明硝酸胍与邻甲基苯乙酮的物料比为 1. 5∶1; 反应温度控制在0 ~ 10 ℃ ,硫酸的质量百分数为 85% 时，硝化反应的总转化率可以达 90%,实验结果显示，2 - 甲基 -5 - 硝基苯乙酮的转化率要比 2 - 甲基 -3 - 硝基苯乙酮转化率明显的高，从结构上分析主要原因可能与基团的空间位阻有关。因为 5 位发生硝化的位阻相对较小，所以转化率明显高。【图略】