甲状腺结节诊治分子诊断技术的应用意义(2)

　　3 分子检测优化手术方案选择

　　对于低危组甲状腺癌病人行甲状腺全切除术还是腺叶切除术，以及对于术前或术中无淋巴结转移证据的病人是否进行预防性中央组淋巴结清扫术（prophylactic central neck dissection,PCND）常常存在争议[21] .

　　3.1 甲状腺手术方案决策 鉴于BRAF突变与甲状腺乳头状癌的侵袭性和复发病灶的摄碘活性缺失存在高度关联性，早期手术切除突变阳性的肿瘤理论上有重要意义。ATA指南已推荐对微小乳头状癌病人行腺叶切除术，但是如果术前BRAF突变检测结果阳性时，甲状腺全切除术或许是一个更为适当的手术治疗方案。尤其当微小乳头状癌的直径>5 mm时，复发的风险较直径<5 mm的肿瘤显着增高[22].

　　当FNA诊断为AUS/FLUS或FN/FSN同时合并RAS突变时，其恶性风险约为84%,分子诊断甲状腺癌风险分层与FNA诊断可疑恶性者相近[23].当AUS/FLUS 或 FN/FSN 或 SUSP 同 时 合 并BRAFV600E、RET/PTC、RAX8 / PPARγ突变时，其恶性风险>95%,分子诊断甲状腺癌风险分层与FNA诊断恶性者相近[9-10].ATA指南推荐，腺叶切除术可作为细胞学无法明确性质的实性甲状腺结节的初次手术方案。但当腺叶切除术后证实为恶性时，对于临床病理学特点为低危组而不推荐进行手术的病人而言，仅存在BRAF突变或许尚不足以支持进行残余甲状腺切除术。残余甲状腺切除术的临床决策通常需要考虑多方面因素，诸如外科手术并发症的风险和经济费用等，在这种情况下，BRAF突变分析的价值或许会受到一定的限制。然而，当存在其他高风险因素时，BRAF突变分析可能有助于残余甲状腺切除术的临床决策。

　　Pittsburgh大学的一项回顾性研究显示，对于FNA诊断为不确定性质、无分子检测结果而以腺叶切除术作为初治手术方式的病人，与术前有分子检测结果指导手术决策的病人相比，组织学诊断为恶性需要接受二次手术的风险增加2.5倍以上（P<0.001）[24].术前常规进行分子检测可更为准确的进行术式选择（P=0.001），优化初治手术方案，并促进甲状腺结节诊治流程更加简明、精准。

　　3.2 淋巴结清扫方案决策 BRAF突变与复发性

　　PTC病人接受再次手术的必要性相关[25].这一发现与复发性PTC中BRAF高突变率（78%~95%）相一致，且突变常见于中央组淋巴结[26-27].因此，为预防BRAF突变阳性的甲状腺癌发生难治性复发，在初次手术中进行 PCND 可视为一种合理的选择。虽然部分结果并不一致，但是包括大型前瞻性多中心试验在内的多项研究中，初次甲状腺手术中进行PCND与减少甲状腺乳头状癌复发及再次手术相关[28].PCND同样适用于BRAF突变阳性并且具有残余甲状腺切除术适应证的病人。

　　BRAF突变可在术前独立预测中央组淋巴结转移，其阳性预测值和阴性预测值分别为47%和91%,其较高的阴性预测值同样支持“不推荐对低危组病人实施PCND,腺叶切除术已是充分治疗”的观点[29].基于BRAF突变阴性结果的保守治疗方式或许也适用于不合并其他临床病理学高风险因素的非PTMC（直径1.0~2.0 cm）病人。

　　目前，国内专家达成共识对甲状腺癌至少行一侧腺叶切除及患侧中央组淋巴结清扫。笔者结合FNA细胞学及分子诊断的临床应用进行甲状腺结节诊疗流程创新（如图1）[30],该流程与最新NCI指南关于甲状腺结节诊治策略相一致，是综合考虑所有临床、分子学和病人意愿制定的适合于每例病人的个体化流程。

　　此外，分子诊断也可以指导随访期检查项目的选择和辅助治疗的策略，包括全身骨扫描、放射性碘消融和 PET/CT.BRAF 突变阳性甲状腺癌Na+/I-转运体表达下调，淋巴结和（或）远处转移灶摄碘活性降低[31],这一发现可能会影响潜在的治疗决策。相反，RAS和PAX8/PPARγ突变则与较低侵袭性相关。因此，这些病人或许可以选择相对保守的辅助治疗[32].

　　甲状腺癌的遗传学机制和分子检测研究正处于加速发展的阶段，并有望持续至未来。甲状腺乳头状癌的基因测序已由“癌症和肿瘤基因图谱计划”（TCGA）完成，下一代测序技术（NGS）显着提高准确性，有助于在有限的FNA细胞标本中检测各种遗传学改变，将更精准地预测甲状腺结节恶性风险，取代FNA中不确定性质的细胞学分类。

　　诸如ALK和NTRK3等参与甲状腺癌发病机制的新基因的发现，有望提供全新而有效的治疗靶点。甲状腺癌靶基因如RAS通常发生突变，针对这些靶基因的全新治疗手段也有望进入临床试验阶段。然而，目前单纯分子检测尚无法明确地诊断或排除FNA诊断为不确定性质的结节的恶性可能，如何通过分子检测识别特定的临床特征，提供精准的临床病理分期系统和具有临床意义的预测信息，规划更为恰当的初始及后续手术方案，仍需要更多前瞻性的具有长期随访数据的随机对照试验研究，推进甲状腺癌病人在整个疾病诊治过程中接受更为个体化且基于循证医学证据的医疗服务[33].

　　参 考 文 献

　　[1] Nikiforov YE,Ohori NP,Hodak SP,et al. Impact of mutationaltesting on the diagnosis and management of patients with cyto-logically indeterminate thyroid nodules:a prospective analysis of1056 FNA samples[J]. J Clin Endocrinol Metab,2011,96（11）：3390-3397.

　　[2] Beaudenon-Huibregtse S,Alexander EK,Guttler RB,et al. Cen-tralized molecular testing for oncogenic gene mutations comple-ments the local cytopathologic diagnosis of thyroid nodules[J].Thyroid,2014,24（10）：1479-1487.

　　[3] Alexander EK,Kennedy GC,Baloch ZW,et al. Preoperative di-agnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology[J].N Engl J Med,2012,367（8）：705-715.

　　[4] Fadda G,Rossi ED,Raffaelli M,et al. Follicular thyroid neo-plasms can be classified as low-and high-risk according toHBME-1 and Galectin-3 expression on liquid-based fine-nee-dle cytology[J].Eur J Endocrinol,2011,165（3）：447-453.