基于医学遗传学的创伤后应激障碍研究

　　医学遗传学论文（最新期刊范文8篇）之第五篇

　　摘要：创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)是指经历严重威胁性、灾难性事件后,个体延迟出现并持久存在的一种精神障碍,该疾病具有高患病率、高自杀风险的特征,易造成患者强烈的心理痛苦和社会功能严重损伤,甚至影响患者一生。研究表明,约70%的人在一生中会经历创伤性事件,其中10%～20%的人会发展为PTSD,PTSD是环境因素与个体因素共同作用的结果[1]。一项针对数万名PTSD患者的基因组学联合研究确认PTSD具有遗传性[2]。然而,因PTSD发病复杂,有关发病机制研究甚少。本文从基因及影像学角度对国内外PTSD的相关研究进展进行综述,旨在探讨其发病机制。

　　关键词：创伤后应激障碍,影像学,医学遗传学

　　1 影像遗传学研究主要方法

　　影像遗传学是一种遗传关联分析方法,即应用影像学技术检查不同基因变异型人群的脑活动差异,是研究神经和精神疾病基因变异、脑部反应和临床表现三者间关系的有效手段,能够揭示疾病背后的生物学机制。影像遗传学研究方法主要包括候选遗传变异与候选脑表型的关联分析,候选遗传变异与全脑体素的关联分析,全基因组遗传变异与候选脑表型的关联分析,以及全基因组遗传变异与全脑体素的关联分析等[3,4]。影像学研究发现PTSD患者脑部结构及功能受损部位涉及广泛脑区,包括杏仁核、海马、前额皮质、扣带回、脑岛和丘脑等区域。而候选基因关联研究则表明,多巴胺能系统、五羟色胺能系统、下丘脑—垂体—肾上腺轴和其他神经递质系统有关基因与PTSD发病直接相关。

　　2 PTSD易感基因与影像学研究

　　2.1 分子伴侣FK506结合蛋白5(FK506-binding protein5,FKBP5)基因影像学研究

　　FKBP5基因rs9296158、rs3800373、rs1360780和rs9470080是PTSD的风险基因,且与应激反应增强及PTSD症状严重程度相关。静息态功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)研究发现健康人群中,风险基因携带者的额颞顶叶网络区域功能连接性较差,更易受严重应激反应影响[5]。任务态fMRI研究也发现,在面对威胁刺激时,rs1360780 T型基因携带者的左侧海马和海马旁回脑区激活高于C型基因携带者[6]。结合弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和MRI研究发现,经历过创伤的成年女性rs1360780 T型基因携带者左后侧扣带回的各向异性指数(fractional anisotropy,FA)值、前扣带回皮层与海马间的功能连接明显低于C型基因携带者,且与注意及记忆功能关联[7,8,9]。基于全脑体素的MRI研究发现,与正常对照相比,经历过创伤的rs1360780 TT型儿童大脑灰质体积减少,包括双侧岛叶、颞上回和颞中回、双侧海马、右侧杏仁核和双侧前扣带皮层等区域,与经历过创伤的CT/CC型儿童相比,TT型儿童右侧海马、海马旁回、双侧前中扣带皮层、脑岛和杏仁核体积显着减少,该研究结果提示rs1360780和童年创伤的相互作用与脑结构改变有关,如海马、扣带皮层、杏仁核等脑区,而以上脑区在情感过程中起关键作用[10]。此外,尸检研究发现PTSD患者膝下前额叶皮层的FKBP5基因表达水平下降[11]。FKBP5基因多态性及其表达异常可能会导致额叶、扣带回和海马等脑区结构及功能异常,严重影响患者情绪处理和认知功能。

　　2.2 儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltrans-ferase,COMT)基因影像学研究

　　COMT基因在前额叶皮层中高度表达,影响多巴胺水平,对控制认知稳定性和灵活性平衡起重要作用。结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging,sMRI)研究发现COMT基因Val158met与海马CA2/3区的体积改变有关,Val/Val基因型的PTSD患者左侧海马体积比Met基因携带患者更小,恐惧抑制能力受损,且记忆障碍及PTSD症状更严重,研究结果提示Met基因型可能对患者的记忆具有保护作用[12,13]。与此相反,任务态fMRI研究发现,经历童年创伤的Met基因携带患者在Go/No Go任务中海马激活减少,而Val/Val基因型患者海马激活增加,且海马激活程度与PTSD症状严重程度负相关,与特质性复原力(trait resilience)呈正相关[14]。以上研究结果提示海马功能可能介导童年创伤与疾病易感性及恢复力之间的关系,提示基因与环境相互作用对PTSD发生及康复的重要性。

　　2.3 垂体腺苷酸环化酶激活多肽1型受体(adenylate cy-clase activating polypeptide 1 receptor type 1,AD-CYAP1R1）编码基因影像学研究

　　ADCYAP1R1基因在杏仁核、下丘脑和海马体区域高度表达,该基因参与促肾上腺皮质激素释放激素的产生,能够影响雌激素受体基因组功能,同时受雌二醇水平调控[15]。研究发现雌激素对恐惧抑制、恐惧消除以及记忆损伤具有重要影响,雌激素水平低的女性,其杏仁核—背侧扣带回连接更强,恐惧情绪更强烈[16],这可能就是导致PTSD性别差异的重要基础之一。其他研究认为ADCYAP1R1基因多态性与杏仁核、内侧前额叶皮质、外侧颞叶皮质、左尾状核脑区间的功能连接减弱有关,但研究未发现ADCYAP1R1基因多态性与杏仁核与前扣带皮层、脑岛之间的功能连接有关,同时,fMRI研究还发现创伤后女性在观看恐惧面孔时,rs2267735 CG和GG型女性杏仁核和海马激活比CC基因型女性更强[17]。其他研究则发现与携带G型基因女性相比,携带C等位基因女性受到威胁刺激时,杏仁核和海马的激活反应更强,杏仁核—海马间功能连接更弱,结果提示C型基因携带者易形成一种对环境变化不敏感的僵化恐惧记忆模式,而G型基因携带者能更快地适应威胁刺激[18]。

　　2.4 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF）基因影像学研究

　　BDNF是一种促进神经元发育和存活的神经营养蛋白,在整个大脑中表达,并与应激相关的情绪、记忆障碍及恐惧消退受损密切相关,对PTSD的发病和康复具有重要意义。重大应激事件可以导致BDNF基因表达水平降低,BDNF能够调控Va166Met基因多态性表达,同时Val66Met Met基因型也能影响BDNF表达水平[19]。fMRI研究发现健康人群在恐惧调节反应中,与Val基因携带者相比,Met基因携带者杏仁核和海马脑区激活反应增强,而膝下前扣带皮层、腹内侧前额叶皮层的激活反应减弱,进一步研究发现,在恐惧消退早期,Met基因携带者的脑岛、杏仁核、海马激活程度更强,而在恐惧消退晚期两者没有差异[20]。因此,Va166Met与更广泛的情绪记忆过程相关,并非特定于恐惧消退过程,Met基因可能会增加PTSD的易感性,而Val基因具有保护性作用。但也有研究发现Val基因与惊吓反应增强相关[21]。

　　2.5 其他基因影像学研究

　　全基因组关联研究(genomewide association studies,GWAS)发现,经历童年创伤的健康被试中,rs406001 T型基因携带者左额下枕束、左下纵束、左额眶皮层白质和左侧钩状束FA值低于C型基因携带者,且连接前额叶内侧、颞叶以及杏仁核的钩状束白质完整性较差,携带rs363276 T型基因的健康被试在威胁刺激下,其杏仁核活性增强,恐惧消退受损[22,23]。2019年一项GWAS分析纳入2424例PTSD患者和7113名健康对照,发现rs6470292、rs683250基因多态性与患者壳核体积减少相关[24]。尸检研究发现,PTSD患者背外侧前额皮层的血清/糖皮质激素调节激酶1(serum and glucocorticoid regulated kinase 1,SGK1)基因表达水平下降,同时,该研究还结合动物实验,证实大鼠前额皮层中SGK1基因抑制表达会增强对大鼠恐惧条件反射相关线索的记忆[25]。

　　任务态fMRI结合GWAS分析发现,携带rs717947风险基因的PTSD女性患者在面对恐惧面孔时,背外侧和内侧前额皮层活性降低,而rs717947是基因甲基化表达数量性状位点,提示PTSD患者的恐惧消退能力受损,不仅与大脑皮层活性下降有关,可能也与基因甲基化有关[26]。DNA甲基化作为重要的表观遗传调控方式,亦能影响PTSD发病。研究认为纺锤体和动粒相关蛋白2(spindle and kinetochore-associated protein 2,SKA2)基因甲基化与前额叶、额上回和眶额叶皮质的厚度减少有关,而糖皮质激素受体(nuclear receptor subfamily 3 group C member 1,NR3C1)基因甲基化程度降低与楔前叶、丘脑和前额叶活性降低有关[27,28]。静息态fMRI研究发现组蛋白去乙酰化酶4(histone deacetylase 4,HDAC4)基因DNA甲基化水平较低时,rs7570903CC基因型的PTSD女性患者杏仁核—背侧前扣带回功能连接增强[29]。还有研究认为PTSD女性患者催产素受体(oxytocin receptor,OXTR)基因甲基化水平高于男性患者,该基因甲基化水平升高会抑制杏仁核对社会奖赏线索和情感刺激的反应[30,31]。以上研究提示,DNA甲基化可能存在性别差异,且与PTSD患者海马、额叶、丘脑及杏仁核等脑区的功能活性和神经信号传递有关,进而影响患者情绪和认知活动异常。

　　3 总结与展望

　　影像遗传学是沟通遗传学、影像学和精神病学的桥梁,结合全基因组和候选基因检测技术,为寻找早期识别和治疗精神疾病的重要神经生物学靶点提供了重要途径。综上,基因多态性及相关基因表达与PTSD患者脑结构及功能改变密切相关,这些遗传变异和脑表型的改变可能是导致患者出现情绪异常和认知功能损伤的重要因素,增加了PTSD发病风险。此外,研究发现基因、童年创伤、脑结构和功能改变等因素交互作用也与PTSD发病密切相关,ADCYAP1R1、HDAC4、OXTR等基因还与女性患者雌激素水平关联,这可能是导致PTSD性别差异潜在的神经生物学基础。

　　然而,PTSD是复杂的多基因疾病,目前其神经生物机制尚未明确。未来可进一步采用前瞻性研究,同时纳入PTSD患者及其健康亲属,探索相关脑区结构和功能异常的分子影像学机制,寻找PTSD发病的易感因素。同时,应重视表观遗传与环境因素的交互作用,将DNA甲基化、miRNA、lncRNA等相结合以展开研究,为早期筛查和预防PTSD易感人群的发病提供生物学证据,并为未来精准治疗和干预PTSD提供理论依据。

　　参考文献
　　[1]MICHOPOULOS V, VESTER A, NEIGH G. Posttraumatic stress disorder:a metabolic disorder in disguise[J]. Exp Neurol, 2016,284(Pt B):220-229.
　　[2]DUNCAN L E, RATANATHARATHORN A, AIELLO A E, et al. Largest GWAS of PTSD(N=20070)yields genetic overlap with schizophrenia and sex differences in heritability[J]. Mol Psychiatry, 2018, 23(3):666-673.
　　[3]JINGYU L, CALHOUN V D. A review of multivariate analyses in imaging genetics[J]. Front Neuroinform, 2014, 29(8):1-11.
　　[4]VOUNOU M, NICHOLS T E, MONTANA G. Discovering genetic associations with high-dimensional neuroimaging phenotypes:a sparse reduced-rank regression approach[J]. Neuroimage, 2010,53(3):1147-1159.
　　[5]BRYANT R A, FELMINGHAM K L, LIDDELL B, et al. Association of FKBP5 polymorphisms and resting-state activity in a frontotemporal parietal network[J]. Transl Psychiatry, 2016, 6(10):1-7.
　　[6]FANI N, GUTMAN D, TONE E B, et al. FKBP5 and Attention Bias for Threat Associations With Hippocampal Function and Shape[J]. JAMA Psychiatry, 2013, 70(4):392-400.
　　[7]NEGAR F, KING T Z, EMILY R, et al. FKBP5 genotype and structural integrity of the posterior cingulum[J]. Neuropsychopharmacology, 2013, 39(5):1206-1213.
　　[8]FANI N, KING T Z, SHIN J, et al. Structural and functional connectivity in posttraumatic stress disorder:associations with FKBP5[J]. Depress Anxiety, 2016, 33(4):300-307.