医学遗传学论文（最新期刊范文8篇）

　　医学遗传学是医学研究的热点，主要以出生缺陷生命科学为主要研究课题，通过DNA技术，进行基因诊断、基因治疗、预防出生缺陷，是一种新型又有效的诊断技术和治疗方法。本文汇总了8篇“医学遗传学论文范文”，供医学工作者们参考阅读。

　　医学遗传学论文（最新期刊范文8篇）之第一篇：基于医学遗传学的抑郁症研究

　　摘要：抑郁症作为常见精神障碍,给患者造成了极大的负担。目前,人们对抑郁症遗传机制的理解远不如精神分裂症、双相障碍等其他常见精神障碍透彻。近年来,随着临床样本量的不断积累以及研究方法与技术的进步,抑郁症的遗传学研究取得了一定的进展。该文从抑郁症的候选基因、常见变异位点、罕见变异位点以及染色体结构变异等方面对该病的遗传学研究进展作一综述。

　　关键词：抑郁症,遗传学,研究进展;医学遗传学

　　抑郁症是一类以情绪低落为主要表现的常见精神障碍,全球约3.5亿人罹患抑郁症;从伤残调整生命年来看,抑郁症在全球疾病总负担中所占比例高达10.2%,是当今社会重要的健康问题[1]。但经过几十年的研究,科学家们仍难以阐明抑郁症的分子机制,因此抑郁症的治疗并未取得突破性的进展。其他复杂疾病如肿瘤的遗传学研究进展所带来的靶向治疗取得了瞩目的成就,提示抑郁症的遗传学研究拥有巨大潜力,有望为抑郁症的治疗提供新方向。相比于遗传度较高的自闭症、双相情感障碍以及精神分裂症,抑郁症的遗传度为31%～42%[2],遗传学研究发现的变异位点数目也远不及上述精神障碍,揭示抑郁症的遗传机制需要更大的样本量研究。近年来随着诸如精神障碍基因组学研究合作组织(Psychiatric Genomics Consortium,PGC)、CONVERGE(China,Oxford,and Virginia Commonwealth University Experimental Research on Genetic Epidemiology)等组织的抑郁症临床队列样本数的增加,抑郁症的遗传学研究将迎来新的曙光。本文就抑郁症的候选基因、遗传变异位点、染色体结构变异以及新技术、新方法等方面的研究作一综述。

　　1 遗传研究技术及分析方法

　　遗传学研究的进步离不开技术与分析方法的进步。最初的遗传学研究主要针对候选基因研究,主要目的是探究某个或数个基因位点与某疾病之间的关系。但该方法仅适用于对该疾病的机制具有一定的理解基础时,对该机制的进一步验证[3]。而全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)则无此限制,可在全基因组水平发现与疾病相关的常见变异位点且不依赖于先验知识。测序技术则可应用于罕见变异的研究。在经过基因芯片、测序技术等发现与疾病相关的遗传变异位点及基因之后,通常采用基因注释、通路分析等对相关基因所涉及的细胞组分、分子功能、生物学过程进行探索分析,以便于揭示疾病病理生理过程。随着遗传变异发现的不断增多,许多学者逐渐尝试新的分析方法探索疾病的遗传模式。例如,Yu等[4]提出单核苷酸位点变异(single nucleotide variants,SNV)在12个不同基因组区的分布情况可能与抑郁症有关,从变异位点分布角度对抑郁症的遗传机制作出新的阐述,还利用汉明距离与聚类分析在全基因组测序基础上对抑郁症患者进行了亚型区分[5]。在遗传学研究中引入计算机等领域的技术,如机器学习等,在某些层次如预测个体患病风险等方面具备独有的优势[6]。此外,随着一些大规模全基因组测序(whole genome sequencing,WGS)研究的不断涌现,Chen等[7]提出了一种能应用于复杂样本和大规模的WGS研究的分析方法——变异集混合模型关联测验(variant-set mixed model association tests,SMMAT)。虽然SMMAT还未用于抑郁症的研究中,但随着抑郁症WGS研究的增多,类似的方法必将推动抑郁症遗传学的进展。

　　2 抑郁症的候选基因

　　候选基因主要依据疾病的病理生理学机制、药物作用机制等假说而确定。根据现有假说,抑郁症的候选基因研究主要围绕神经递质系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenal axis,HPA轴)、脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)等展开。随着对基因-环境交互作用的认识加深,目前候选基因的研究常常与压力、创伤等生活事件相联系。有研究发现多巴胺受体基因、多巴胺β羟化酶(dopamineβ-hydroxylase,DBH)基因、多巴胺转运蛋白(dopamine transporter,DAT)基因和BDNF基因表达水平的上调以及5-羟色胺转运体(5-hydroxy tryptamine transporter,5-HTT)基因、单胺类氧化酶A(monoamine oxidase A,MAOA)基因、儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因表达水平的下调与低抗压能力以及抑郁症有关[8]。Bustamante等[9]发现涉及HPA轴的FK506结合蛋白5(FK506 binding protein 5,FKBP5)基因表达水平与抑郁病史有关,但与儿童时期虐待经历无关。另一项meta分析也未发现FKBP5基因、5-羟色胺转运体基因启动子区域(5-HTT-linked polymorphic region,5HTTLPR)基因、色氨酸羟化酶2基因(tryptophan hyroxylase 2,TPH2)基因、多巴胺D2受体基因(dopamine D2 receptor,DADR2)基因、BDNF基因以及其他候选通路中的基因与抑郁症患者童年创伤之间的显着性关联,提示基因-环境交互作用的研究应进一步扩大样本量且应更全面、广泛地评估患者的环境暴露因素[10]。同样主要围绕HPA轴的meta分析发现,促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白(corticotropin releasing hormone binding protein,CRHBP)基因、促肾上腺皮质激素释放激素受体1(corticotropin-releasing hormone receptor 1,CRHR1)基因以及前阿黑皮素(pro-opiomelanocortin,POMC)基因位点能预测抗抑郁药的治疗效果[11]。另一研究[12]则进一步报道了CRHBP基因多态性rs28365143位点或许能在个体水平上预测抑郁症患者对抗抑郁药治疗的反应以及疗效最佳的抗抑郁药。

　　近年来,免疫在抑郁症的发病机制中的作用得到了学者们的重视。例如Zhang等[13]在汉族人群中发现白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)基因与抑郁症有关,而Labaka等[14]在雌性小鼠身上发现慢性压力下海马区IL10基因表达下降与单胺能神经递质活性以及焦虑、抑郁症状有关。测序研究[15]也发现了免疫相关的变异位点与抑郁症的相关性。此外,学者们对另一研究热点——微生物-肠-脑轴的研究也发现了免疫相关的基因参与其中。如Burokas等[16]发现联合使用低聚果糖和半乳糖调节慢性压力下的小鼠体内肠道微生物丛时,可出现抗抑郁和抗焦虑效果,且同时观察到了髓样细胞核分化抗原(myeloid cell nuclear differentiation antigen,MNDA)基因的表达下降、BDNF基因在海马区的表达升高以及γ-氨基丁酸B1受体(γ-aminobutyric acid B1 receptor,GABAB1受体)基因和GABAB2受体基因的表达升高。而随着GWAS以及基因测序技术等的应用,新的候选基因将不断增加,有利于对抑郁症生物学机制的进一步探索。

　　3 抑郁症的常见变异位点

　　常见单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)指在人群的染色体中单个核苷酸位点出现频率高于5%的变异。常见变异所占抑郁症的遗传度比例约为1/4,因此吸引了大批学者进行相关研究。相比于传统的候选基因研究,GWAS无须依赖先验知识,能在全基因组范围内分析病例组和对照组的常见SNP,找到与疾病相关的基因位点,已成为研究复杂疾病变异位点的重要方法。在精神病学领域,利用GWAS技术已经在寻找精神分裂症[17]和双相障碍[18]等疾病显着相关位点方面取得较大成就,但抑郁症GWAS取得的成果却远落后于上述精神障碍。Levinson等[19]认为样本量不足和较大的异质性或许是导致此现象的原因,而后续大样本以及降低异质性的相关研究成果也证实了这一猜想[20,21]。

　　3.1 抑郁症大样本研究

　　Levinson等[19]指出,检测出有意义的抑郁症变异位点需要75 000～100 000的样本量,远远高于精神分裂症,其可能原因为抑郁症的患病率高于精神分裂症且抑郁症的遗传度更低。纵观对抑郁症的数项大型分析,当样本量分别达到18 759[22]、51 258[23]、161 460[24]、480 359[20]时,研究分别发现了0、1、2和44个抑郁症相关常见变异位点。此外,不断有研究证明当样本量达到数十万时,可发现新的抑郁症易感位点[25,26]。这些结果均表明大样本是抑郁症的遗传学研究的一个重要条件。对以上位点进一步分析发现抑郁症相关变异基因涉及肥胖、HPA轴慢性过度活化、突触前分化、神经免疫、神经元钙离子通道、多巴胺能神经递质、谷氨酸能神经递质、突触前囊泡运输等方面,且部分与精神分裂症高度相关;分析还发现这些变异定位于大脑皮质,涉及的细胞为神经元而非少突胶质细胞或星形胶质细胞,且外显子序列改变无富集现象,提示涉及外显子序列变化的遗传变异对抑郁症的意义或许不大[20]。通过对以上变异位点的进一步研究,关于HPA轴、单胺能神经递质系统、神经营养因子等的假说得到了进一步的验证,也为神经免疫等新理论提供了线索。此外,抑郁症的新型治疗方法也可围绕这些研究结果展开,向抑郁症的靶向治疗迈进,实现抑郁症的遗传学成果向临床的转化。

　　3.2 抑郁症的异质性及相关研究

　　抑郁症的异质性来源于许多方面。首先,抑郁症具有多基因遗传特性,参与抑郁症的基因位点数量庞大,不同抑郁症个体的变异位点可以不同,甚至不存在重叠[27]。其次,符合现有的抑郁症诊断标准的抑郁症患者的症状可存在较大差异。其他如性别、种族、起病时间、是否易复发、严重程度以及童年创伤经历、用药史等均为抑郁症的异质性来源。因此,研究常通过降低异质性而增加统计学效能。Howard等[21]将322 580例英国抑郁症患者按表型分为3个亚组,发现17个位点与3个亚型均有显着关联,表明兴奋性突触或许参与了抑郁症的病理生理过程。一项针对汉族女性重度抑郁症患者的研究[28]不仅发现了与抑郁症相关的常见SNP,且对其进行注释分析后提示这些位点多位于蛋白质编码区。另一项全基因组关联研究[29]则发现3p22.3位点在英国的男性抑郁症患者和健康对照组之间的差异有统计学意义。

　　值得一提的是,上述多项研究均采用多基因遗传风险评分(polygenic risk score,PRS)进行分析。PRS是根据多个基因位点的变异及其相应系数计算得到的分数,可预测个体患病风险,也可测量某一特性的共同遗传变异背景,比单纯进行GWAS更易检出有意义的位点,因此常被用于GWAS的进一步分析。例如,相关PRS研究[30,31]发现抑郁症和酒精依赖具有共同的遗传基础。Wong等[32]发现抑郁症与心脏代谢性疾病具有共同的遗传背景,且对相关位点进行分析后发现其涉及的通路与炎症相关。另2项研究[33,34]则发现成年起病和早年起病的抑郁症具有不同的遗传易感性,前者与精神分裂症、双相障碍、注意缺陷、多动障碍等具有更大的遗传相关性,暗示早年起病的抑郁症与神经发育关系更密切。抑郁症与其他疾病共同的遗传机制或许可以从基因所涉及的生物学过程角度解释,如抑郁症与心脏代谢疾病共同遗传背景与炎症有关,提示炎症参与了抑郁症和心脏代谢疾病的发生和发展。抑郁症与其他疾病共同遗传机制的发现将有助于从遗传-生物学过程-表型这条线对抑郁症进行亚型分类,也有助于降低抑郁症的异质性。

　　4 抑郁症的罕见变异位点

　　GWAS、PRS等的应用促使抑郁症的常见变异研究取得了一定的进展,但已发现的常见变异仍未能完全揭示抑郁症的遗传模式。因此,越来越多的学者将目光投向罕见变异研究。近年来,高通量测序技术的成熟以及成本的下降,使罕见变异研究更为便捷。利用高通量测序技术对涉及突触的1 742个基因测序并分析后,Pirooznia等[35]提出抑郁症的病因可能涉及了钙通道和树突调控。另外,有研究发现NKPD1(NTPase KAP family P-loop domain containing 1)基因上的非同义突变[36]以及内皮脂肪酶(lipase G,endothelial type,LIPG)基因rs77960347位点的错义突变[37]与抑郁症状有关,进一步分析预测了NKPD1基因可能涉及神经鞘磷脂的从头合成,LIPG基因则可能涉及甾体、胆固醇的生物合成以及甲状腺激素的代谢。另一项研究[15]对墨西哥和欧洲血统的美国抑郁症患者和健康对照进行全基因组测序,发现了涉及免疫反应、谷氨酸受体信号通路以及嗅觉器官对化学刺激的感知等44个常见和罕见变异位点,其中PHF21B(PHD finger protein 21B)基因介导个体对压力的反应,与抑郁症有关。该研究还提示,罕见变异在不同种族抑郁症患者所起的作用可能不同。另外,一项家系研究[38]发现RCL1(RNA terminal phosphate cyclase like 1)基因上的一个罕见错义突变(rs115482041)与抑郁症有关,该基因可能与大脑皮质星形胶质细胞有关;该研究为抑郁症的生物学机制提供了新线索以及新的候选基因。以上结果不仅有助于揭示抑郁症的遗传行为,还为进一步理解抑郁症的病理过程提供证据。除了上述研究成果,有学者在分析方法方面提出了新见解与尝试。例如,有学者利用多维尺度(multidimensional scaling,MDS)图表明了低频和罕见SNP的变异在抑郁症的遗传方面起着重要作用[39]。罕见变异作为对常见变异研究的补充,其作用可能超乎科学家们的估计,值得进一步研究和探索。

　　5 抑郁症的染色体结构变异

　　除外常见、罕见变异位点能解释抑郁症的遗传度,目前也有学者将短串联重复序列、拷贝数变异(copy number variants,CNV)等结构变异视作抑郁症遗传度来源之一。研究[40]发现墨西哥裔美国抑郁症患者23条染色体的短串联重复序列显着少于正常对照;尽管在欧洲血统的澳大利亚抑郁症患者中未发现相同结果,但也提示了短串联重复序列在抑郁症中的作用,日后的研究可考虑增大样本含量,增加统计效能。Gillentine等[41]对候选基因烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基(cholinergic receptor nicotinicα7 subunit,CHRNA7)的CNV研究发现该基因在抑郁和焦虑患者中的拷贝数增加,提示该基因所调控的神经元烟碱型乙酰胆碱受体或许可作为治疗抑郁症的靶点。此外,有研究[42]利用WGS发现CNV缺失变异与抑郁症有关,还有研究[43]发现抑郁和焦虑的女性儿童与CNV有关,提示抑郁症的机制在不同性别可能存在差异。以上表明进一步探索染色体结构变异将有助于抑郁症遗传学研究进展。

　　6 问题与展望

　　抑郁症是常见的精神疾病之一,不仅影响患者的正常工作、生活,且抑郁症患者具有极高的自杀风险[44,45],给个人、家庭和社会都带来了巨大负担。抑郁症的遗传学研究有望为抑郁症的治疗带来新契机,但目前相关研究还存在不足之处。第一,样本量的限制。有学者指出当样本量超过10万时,达到GWAS意义的位点便能随样本量的增加而增加[46]。目前,最大样本量的抑郁症研究得到的抑郁症相关位点为44个,不到精神分裂症的1/2,充分挖掘抑郁症相关遗传位点仍需进一步扩大样本量,而实现这一目标需要多中心研究的支持。第二,目前大多数研究未解决抑郁症的异质性问题。具有不同特征的抑郁症或不同抑郁症人群或许具有不同的遗传结构,降低异质性将有助于更好地揭示抑郁症的遗传特征。例如CONVERGE组织纳入的抑郁症患者异质性较低,即主要为中国女性重度抑郁症患者,有助于发现抑郁症的遗传机制。第三,罕见变异的研究受到技术的限制。罕见变异研究很大程度上依赖于技术的进步,如测序技术等;但是WGS的价格仍较昂贵,是限制罕见变异研究样本量的因素之一。因此,探寻新的低成本测序方法也将有助于抑郁症的遗传学研究。此外,GWAS、测序技术在遗传学领域的应用使得遗传数据大幅增加,而机器学习如深度学习,可有效处理来自不同方法得到的海量数据,寻找出在疾病的发生、发展中有意义的基因及通路[6]。现有抑郁症的遗传学研究中应用深度学习等技术的并不多,因此,将深度学习等应用于抑郁症的遗传学研究也不失为未来的研究方向之一。综上,抑郁症的遗传学研究受到的挑战仍摆在眼前,但是各大中心的临床队列在不断积累扩大,多学科交叉仍在不断深入,抑郁症的遗传学研究仍有巨大潜力,有望为进一步理解抑郁症的分子机制、寻求新的治疗方法提供线索。

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　　医学遗传学论文（最新期刊范文8篇）之第二篇：阿尔茨海默病的遗传学研究进展

　　摘要：基因遗传学是疾病发病机制研究的热点。阿尔茨海默病 (AD) 是年龄依赖性疾病, 至今发病机制不明, 且无特效治疗方法。分子生物学研究发现很多基因与AD的发病有关, 但有些基因的作用存在争议。本文通过运用文献综述法, 总结了近10年来有关文献报告, 探讨AD发病基因遗传学的研究现状。

　　关键词：阿尔茨海默病,遗传学,进展

　　阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD) 是一个连续的病理生理过程, 包括轻度认知功能障碍前期 (pre-mild cognitive impairment, pre-MCI) 、MCI期和痴呆期。pre-MCI期和MCI期可能持续5～10年, 是治疗AD的关键时期[1]。AD的主要临床症状为进行性记忆力减退、智能障碍及人格改变。MCI的主要临床表现为记忆力轻度受损、学习能力下降, 其他认知领域如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损, 客观的神经心理学检查也可有减退。MCI患者中每年约10%～15%进展为AD, 2/3的AD患者由MCI转化而来[2,3]。AD患者人均消耗的直接医疗费用达到3.1万元/年[4], 给患者的家庭及社会造成巨大的压力。

　　AD的机制尚不清楚, 临床治疗也停滞不前。目前较为认可的AD的发病机制有:β-淀粉样蛋白、Tau蛋白学说, 以及氧化应激、炎性及线粒体功能障碍等多种假说。目前, 全基因组关联性研究组确定的主要致病途径包括淀粉样途径、免疫系统/炎症、脂质转运和新陈代谢、突触细胞功能/内吞作用和Tau病理学[5]等。本文主要对分拣蛋白相关受体1 (sorting protein-related receptor with A-type repeats, SorL1/SorLA) 基因、桥连整合蛋白1 (bridging integrator 1, BIN1) 基因、聚集素基因 (clusterin, CLU) 和磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配蛋白基因 (phosphatidylinositol-binding clathrin assembly, PICALM) 等与内吞作用[6]发病机制相关的易感基因进行综述。

　　1 SorL1基因

　　SorL1是Vps10p (vacuolar protein sorting 10protein, Vps10p) 受体蛋白家族的一员[7], 是250 KDa的蛋白质受体, 其主要功能是对物质进行分选, 介导细胞膜之间和细胞器之间的物质转运[8]。

　　SorL1基因位于第11号染色体上 (11q23.2-q24.2) , 其rs2070045位点单核苷酸多态性与北京地区汉族人群遗忘型MCI的发生呈明显相关性, G等位基因可能为危险等位基因[9]。有观点认为SorL1基因的单核苷酸多态性与散发性AD的发病呈负相关, SorL1基因的改变引起β淀粉蛋白 (amyloidβ, Aβ) 变化, 过表达的SorL1可减少Aβ的表达[10]。其作用机制可能是, SorL1与逆向转运体复合物一起, 协助淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein, APP) 由内体系统转运至高尔基网络系统中, 减少被β分泌酶切割形成具有神经毒性的Aβ片段的APP, 进一步减少Aβ的生成[11]。

　　2 BIN1基因

　　BIN1基因位于第2号染色体长臂1区4带, 编码多个在大脑和肌肉中表达的剪接体[12]。BIN1有超过15种的表达形式, 其中大多数在大脑中表达, 如最长的亚型iso1, 它是特定于大脑的亚型, 并定位于轴突的初始段和郎飞结[13]。在中枢神经系统中, BIN1与突触及内吞蛋白等相互作用, 可调节突触囊泡内吞和细胞骨架动力。全基因组关联研究将BIN1确定为APOE基因后最为显着的迟发型AD的易感性位点[14]。敲除APOE基因后, BIN1基因风险位点仍然存在, 表明BIN1是迟发型AD相关的独立风险等位基因[15]。

　　有研究显示, AD患者大脑内BIN1基因表达量增加, BIN1基因是AD患者发病的易感基因。多项大规模、多中心的全基因组相关性研究和验证性研究进一步证实, BIN1基因多态性与AD的发病相关。Wang等[16]研究发现, BIN1基因影响AD的发病机制可能是通过调节tau蛋白, 影响转运、炎症、钙稳态等细胞功能的发挥。张文青等[17]研究证实, BIN1基因多态性对AD、MCI患者的情景记忆编码无明显影响。本课题组在前期研究中发现, 恩施土家族地区遗忘型MCI的发病可能与BIN1基因多态性rs744373位点相关[18]。关于BIN1基因多态性对MCI发病的影响, 尚需进一步研究。

　　目前认为, BIN1基因影响AD的发病有多个方面, 主要是通过干扰tau蛋白的生物水平、影响tau蛋白的形成, 影响转运、炎症、钙稳态和调节等细胞功能[19]。tau蛋白是一种微管相关蛋白, 主要存在于神经细胞轴突, 与微管蛋白结合组成早期微管组装的核心, 其他微管蛋白继续装配在于其上, 形成微管。BIN1蛋白与细胞质连接蛋白170的相互作用可通过微管产生的拉力增加BIN1的固有微管化能力从而维持细胞形态, 是细胞骨架的重要成分[19,20]。

　　3 CLU

　　CLU又称丛生蛋白[22], 是一种单拷贝基因, 定位于第8号染色体 (8p21-12) , 由8个内含子和9个外显子组成。CLU有分泌型、核型胞质型3种亚型。分泌型主要分布在细胞外, 属于生理性存在。核型和胞质型主要分布于细胞内, 仅在应激状态下产生, 是选择性剪切的产物。正常成人大脑中, CLU在下丘脑、脑干核团、脊髓运动神经元、海马及小脑浦肯野区呈高表达, 在小胶质细胞内为低表达, 在膜重构和细胞可塑性方面起重要作用。

　　CLU基因rs11136000多态性与高加索人群AD易感性相关, 携带T等位基因可能会降低AD发病的风险, 但其对于其他种族人群的影响不确定[23]。而在中国北方汉族人群中, CLU基因的单核苷酸多态性与晚发型AD的易感性相关;位于CLU基因单核苷酸多态性位点rs9331949的等位基因C位点可明显增加AD的发生风险[24]。也有研究表明CLU基因可能是白族人群LOAD的易感基因[25]。CLU rs11136000基因多态性引起aMCI患者海马功能连接网络广泛异常, 赵琼等[26]认为CLU rs11136000基因多态性对aMCI患者静息态网络选择性损害, 可能参与了aMCI病理过程。

　　CLU不仅参与Aβ的聚集, 同时也参与Aβ的清除[27]。蛋白的聚集会激活补体系统和炎症反应, 而CLU可抑制补体系统的活化, 保持免疫沉默。从而使纤维化的淀粉样蛋白逃避免疫系统的识别, 防止过度的炎症反应, 有利于Aβ聚集形成老年斑。而另一方面, Aβ的清除主要有胞吞作用、降解酶及血脑屏障转运3种形式。其中胞吞作用及血脑屏障转运都与CLU有关。CLU可与Aβ复合体借助低密度脂蛋白受体相关蛋白-2 (low density lipoprotein receptor-related protein, LRP) -2完成胶质细胞的胞吞作用, CLU也可与LRP-1结合, 完成血脑屏障转运。一方面CLU可与Aβ结合, 稳定其结构, 介导Aβ清除;另一方面CLU可与纤维化Aβ结合, 稳定其结构, 防止免疫识别。而这两者的平衡主要取决于CLU和Aβ的比例。当Aβ大量存在时, CLU才会参与淀粉样蛋白的聚集, 否则便会抑制Aβ的聚集。

　　4 PICALM

　　PICALM位于染色体11q14位点, 是一种参与网格装配的蛋白, 能够促进网格蛋白突触小泡的形成, 参与网格蛋白介导的内吞作用 (clathrin mediated endocytosis, CME) [28]。CME在大分子物质如生长因子、神经递质等细胞内运输中必不可少。有研究表明, APP可来源于CME细胞表面, 抑制CME能够减少APP的细胞内摄作用, 减少Aβ的产生和释放。突触活动的增多可激发细胞的内吞作用, 更多的APP进入胞吞后的胞内区, 进一步导致Aβ的产生和释放[29]。

　　几项病例对照的全基因组关联 (GWAS) 研究已多次显示各种PICALM基因组与晚发性AD之间的关联[30]。现有研究未发现中国汉族人群中PICALM基因 (rs3851179) 的位点多态性与AD具有相关性[31]。有研究证明, 大鼠认知水平与PICALM的表达水平呈负相关[32]。在中国大理, 也有研究表明PICALM基因rs541458和rs3851179位点突变与AD发病无明显相关性[33]。

　　PICALM可能是通过胞吞作用影响Aβ的水平从而导致AD的发生。通过促进LRP1内化, PICALM将Aβ运输引导至Rab5-和Rab11-阳性囊泡, 导致Aβ内皮细胞转胞吞作用[34]。同时突触功能障碍发生在AD的早期阶段, PICALM参与指导囊泡相关膜蛋白2的转运, 该蛋白可影响神经递质释放过程中的突触小泡与突触前膜的融合, 同时破坏正常的突出囊泡循环, 从而导致突触功能的紊乱, 进一步影响AD的发生[35]。

　　小结

　　本文总结了近年来有关AD发病的遗传学研究, 分析认为SorL1基因、BIN1基因、CLU基因和PICALM基因在内吞途径中发挥各自不同的作用, 进一步影响Tau蛋白、Aβ的生成与表达, 从而导致AD发生。但上述基因皆存在多个位点的基因多态性, 并且具有人群特异性, 要明确上述基因与MCI和AD的关系, 还有待于选择更多基因位点进行更大规模人群的研究。

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