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±í¹ÛÒÅ´«Ñ§¼°ÆäÉúÎïÒ½Ò©¼¼Êõ·¢Õ¹Ñо¿×ÛÊö

À´Ô´£ºÎ´Öª ×÷ÕߣºÑ§ÊõÌÃ
·¢²¼ÓÚ£º2015-06-08 ¹²14164×Ö
    Ô­±êÌ⣺±í¹ÛÒÅ´«Ñ§¼°ÏÖ´ú±í¹ÛÒÅ´«ÉúÎïÒ½Ò©¼¼ÊõµÄ·¢Õ¹
    
    ÕªÒª : ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ºÍ»ùÓÚ±í¹ÛÒÅ´«»úÖƵÄÉúÎïÒ½Ò©¼¼ÊõµÄÑо¿ÒѾ­³ÉΪºó»ùÒò×éʱ´úÉúÃü¿Æѧ¼¼ÊõÁìÓòµÄÖØÒª×é³É²¿·Ö¡£Î§ÈÆÖ×Áö¡¢ÐÄÄÔѪ¹Ü¼²²¡¡¢ÌÇÄò²¡¼°ÖÐÀÏÄêÉñ¾­ÍËÐÐÐÔ¼²²¡µÈ¹ý³ÌÖÐ DNA ¼×»ù»¯ÐÞÊΡ¢×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊμ°·Ç±àÂë RNA µÈ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§¸Ä±äµÄÉîÈëÑо¿£¬²»½öÓÐÀûÓÚÀí½âÏà¹Ø¼²²¡µÄ·Ö×Ó²¡Àí»úÖÆ£¬¶øÇÒ£¬¸üÓÐÖúÓÚ̽Ѱ»ùÓÚ±í¹ÛÒÅ´«»úÖƵÄÓÐЧÖÎÁÆÊֶΡ£ÔÚ²ûÊͱí¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊλúÖƵĻù´¡ÉÏ£¬¶Ô¼²²¡¹ý³ÌÖÐÒì³£µÄ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊμ°Ïà¹ØÉúÎïÒ½Ò©¼¼ÊõµÄÑо¿ÏÖ×´½øÐÐÁ˹éÄÉ×ܽᡣ
    
    ¹Ø¼ü´Ê : ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ ;DNA ¼×»ù»¯ ;×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊÎ ;·Ç±àÂë RNA ;ÈËÀ༲²¡
    
    1¡¢±í¹ÛÒÅ´«Ñ§µÄÔµÆð¡£
    
    1942 Ä꣬Conrad H. Waddington ÒÀ¾ÝÅß̥ѧµÄ“epigenesist”£¨½¥³É˵£¬¸Ãѧ˵ǿµ÷ÉúÎï¸öÌå·¢ÓýºÍ·Ö»¯ÊÇ»ùÓÚϸ°ûÄڵĿÉÈÜÐÔ×é·ÖËùÄÜ·¢ÉúµÄ»¯Ñ§·´Ó¦£©ºÍ“Genetics”£¨ÒÅ´«Ñ§£©´´½¨ÁË“Epigenetics”Ò»´Ê£¬ÓÃÓÚÃèÊöÅßÌ¥·¢Óý¹ý³ÌÖлùÒò¼°Æä²úÎïµÄ“ÁÙʱÐÔ”×÷ÓÃËùÄܳÊÏÖ³öµÄÉúÎïÐÔ×´£¨Phenotype£©£¬ÒÔ¼°»ùÓÚÕâЩÐÔ×´¶ø×îÖÕ·¢Óý³É³ÉÊìÉúÎï¸öÌåµÄÒ»¸öÉúÎïѧ·ÖÖ§¡£×î³õ£¬“Epigenetics”Ò»´ÊººÒëΪ“ʵÑéÅß̥ѧ”,¹Ê“Epigenetics”µÄ±¾ÒâÊÇÖ¸Êܾ«ÂÑÔÚ²»¸Ä±äºËÄÚ»ùÒò×éµÄÇ°ÌáÏ£¬Í¨¹ý»ùÒòºÍ»ùÒò±àÂë²úÎïÖ®¼äµÄÏ໥×÷ÓÃÖ´ÐГ·¢Óý”ºÍ“·Ö»¯”,²¢×îÖÕ³öÏָ߶ȸ´ÔÓÇÒ³ÉÊìµÄÉúÎï¸öÌåµÄ»úÖÆ¡£Ëæºó£¬“Epigenetics”µÄ¶¨Ò弸¾­¸Ä±ä£¬µ«½üÄêÀ´µÄÑо¿½øÕ¹ÔٴαíÃ÷£¬“±í¹ÛÒÅ´«Ñ§”µÄÑо¿ÄÚÈÝÓÖÖØлعéÁ˵±³õÆä»ùÓÚÔçÆÚ·¢ÓýºÍ·Ö»¯µÄ¶¨Òå¡£
    
    µ«ÊÇ£¬Èç½ñµÄ“±í¹ÛÒÅ´«Ñ§”ÒѾ­³ÐÔØÁ˸ü¶àµÄ·Ö×ÓÉúÎïѧÓïÒ壬ÒѾ­³ÉΪÑо¿ÉúÎï¸öÌåÔÚ±£³Öϸ°ûÄÚ DNA ÍêÕûµÄÇé¿öÏ£¬Í¨¹ý°üÀ¨ DNA µÄ“»¯Ñ§ÐÞÊΔ£¨chemical modification of DNA£©¡¢×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊμ°·Ç±àÂë RNA µÈ;¾¶£¬Í¨¹ý¸Ä±äȾɫÖʽṹÀ´ËÜÔì“»·¾³-»ùÒò»¥×÷”ËùÒªÇóµÄ»ùÒò±í´ïģʽµÄÒ»¸öոеÄÏÖ´ú·Ö×ÓÉúÎïѧ·Ö֧ѧ¿Æ¡£
    
    ÊÂʵÉÏ£¬¶àϸ°ûÉúÎï¸öÌåÄڵēÌåϸ°û”¾ùº¬ÓÐÏàͬµÄ DNA ×é·Ö£¬µ«ÊµÏÖ“·Ö»¯”ºÍ“·¢Óý”³ÉΪ²»Í¬ÀàÐ͵ÄÌåϸ°ûÄڵē»ùÒò±í´ïģʽ”£¨patternsof gene expression£©È´ÌåÏÖÃ÷È·µÄ²îÒì¡£ÓÉÕâЩ²îÒ쓱í´ïģʽ”ËùÈ·¶¨µÄÐÔ×´¿ÉÒÔÎȶ¨µØ±íÏÖ³ö“¿Ë¡ÐÔÒÅ´«”£¨clonally inherited£©ÏÖÏ󡣾ݴËÓÐÈËΪ“±í¹ÛÒÅ´«Ñ§”¸³ÓèÁËÒ»¸ö±È½ÏÄ£ºýµÄ¶¨Ò壬¼´Ñо¿ÓÐË¿·ÖÁÑºÍ / »ò¼õÊý·ÖÁѵĿÉÒÅ´«µÄ»ùÒò¹¦Äܵĸı䣬ÕâЩ»ùÒò¹¦Äܵĸı䲻ÄÜͨ¹ý¸Ä±ä DNA ÐòÁмÓÒÔ½âÊ͵ÄÒÅ´«Ñ§¡£
    
    ±¾ÎĽ«Î§ÈÆ°©Ö¢¡¢ÐÄÄÔѪ¹Ü¼²²¡¡¢ÌÇÄò²¡¼°Éñ¾­ÍËÐÐÐÔ¼²²¡µÈÖØ´ó¼²²¡¹ý³ÌÖÐ DNA µÄ»¯Ñ§ÐÞÊΡ¢×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊμ°·Ç±àÂë RNA µÈ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊλúÖƵÈÑо¿Èȵ㼰ÏàÓ¦µÄÏÖ´úÒ½Ò©ÉúÎï¼¼ÊõÑз¢ÏÖ×´Õ¹¿ª·ÖÎöºÍÌÖÂÛ¡£
    
    2¡¢±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊεÄÖ÷ÒªÊֶΡ£
    
    ÔÚ¶¯Ö²ÎïµÈ¶àϸ°ûÉúÎï¸öÌåÖУ¬Ò»¸öϸ°ûËùÓµÓеÄÌض¨“Éí·Ý”È¡¾öÓÚ¸Ãϸ°ûÄÚ DNA µ÷¿ØÔª¼þÓëµ°°×Öʵ÷¿Ø¸´ºÏÌåÖ®¼äÏ໥×÷ÓÃËù½¨Á¢µÄ¶ÀÌصıí¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊÎ״̬¡£±¾ÖÊÉÏ£¬ÕâЩ±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎ״̬¶ÔÓ¦×ÅÓÉȾɫÖÊÖÐµÄ DNA¡¢×éµ°°×µÈµÄÐÞÊΣ¬ÒÔ¼°ÓÉȾɫÖÊÖØËÜËù½¨Á¢µÄ¶ÀÌصĻùÒò±í´ïģʽÀàÐÍ¡£
    
    ²»½öÈç´Ë£¬±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊλ¹Ö±½ÓÓ°ÏìןÃϸ°ûÄÚ°üÀ¨ DNA ¸´ÖÆ¡¢DNA ËðÉËÐÞ¸´¡¢ÖØ×顢ȾɫÌåѹËõºÍ·ÖÀëµÈ¼¸ºõËùÓÐÓë DNA ´úлÓйصĹý³Ì¡£×Ô20 ÊÀ¼Í 90 Äê´úÒÔÀ´£¬±í¹ÛÒÅ´«Ñ§Ñо¿È¡µÃÁ˳¤×ã½øÕ¹¡£ÏÖÒÑÃ÷È·ÁË DNA Ìض¨Î»µã´¦µÄ¼×»ù»¯ÐÞÊΡ¢ºËСÌåÖÐ×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊΡ¢·Ç±àÂë RNA µ÷¿Ø¡¢×éµ°°×±äÌå¼°ÊÜ´ß»¯µÄȾɫÖÊÖØËܵȸ÷ÖÖ±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎÀàÐÍ[1].
    
    2.1 DNA¼×»ù»¯ÓëÈ¥¼×»ùÐÞÊΡ£
    
    DNA ¼×»ù»¯ÐÞÊÎÊÇ·¢ÉúÔÚ DNA ÉϵÄÒ»Àà³Ö¾ÃÇÒÏà¶ÔÎȶ¨µÄ±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊΣ¬ËüµÄÖ÷ÒªÉúÎïѧ¹¦ÄÜÊÇÔÚȾɫÖÊˮƽͨ¹ýÓ°Ïìת¼Òò×ÓÓë DNA µÄ½Ó´¥¶Ô»ùÒòת¼¼ÓÒÔµ÷½Ú[1].¼¸Ê®ÄêµÄÑо¿±íÃ÷£¬DNA ¼×»ù»¯ÐÞÊÎÔÚÒÅ´«Ó¡¼Ç£¨genetic imprinting£©[2]¡¢X-ȾɫÌåʧ»î¡¢ÒÖÖÆ»ùÒò×éÄÚÖظ´ DNA ÐòÁеIJ»Îȶ¨ÐÔºÍת×ù×Óת¼·½Ãæ·¢»Ó׏ؼüµÄ×÷ÓÃ[3].
    
    ÕæºËÉúÎï DNA ·Ö×ÓÖÐijЩλµã´¦µÄ°ûà×à¤µÄ 5'λÖÃÊdz£¼ûµÄ¼×»ù»¯ÐÞÊΣ¨5-Methylcytosine,5-meC£©²¿Î»¡£³öÏÖÔÚÏàÓ¦²¿Î»µÄ°ûà×़׻ù»¯ÐÞÊÎÊDZí¹ÛÒÅ´«ÐÞÊδÙʹ»ùÒò³ÁĬ£¨epigenetic gene silencing£©ºÍȾɫÖʳÉΪ“ÒìȾɫÖÊ”£¨heterochromatin£©µÄÖØÒªÔ­ÒòÖ®Ò»¡£²»Í¬µÄÊÇ£¬²¸ÈéÀදÎïºÍÖ²Îïϸ°ûÖÐDNA ¼×»ù»¯ÐÞÊεÄλÖü°ÐÞÊκóµÄÉúÎïѧ¹¦Äܲ¢²»ÍêÈ«Ïàͬ¡£ÔÚ²¸ÈéÀàϸ°ûÄÚ£¬DNA µÄ¼×»ù»¯ÐÞÊγ£¼ûÓÚÉ¢²¼ÔÚÆô¶¯×ÓÉÏÓεēCpG”¶þºËÜÕËáλµãÖÐµÄ C ¼î»ùÉÏ¡£ÕâЩλµã´¦µÄ“CpG”ÖеēC”¼î»ùµÄµÚ 5 λ¿ÉÒÔÔÚ DNA ¼×»ùתÒÆø´ß»¯Ï½ÓÊÜÀ´×ÔS-ÏÙÜÕ¼×Áò°±ËáµÄ¼×»ù¡£Î´¼×»ù»¯ÐÞÊ뵀 CpG ±»º¬ÓГCXXC”½á¹¹ÓòµÄµ°°×£¨CXXC domain-containingproteins£©Ê¶±ð£¬¶ø¼×»ù»¯ÐÞÊ뵀 CpGs Ôò±»º¬¼×»ù½áºÏÓò£¨methyl binding domain,MBD£©µÄµ°°×ʶ±ð¡£
    
    Ö²Îïϸ°ûÄÚµÄ DNA ¼×»ù»¯³ý·¢ÉúÔÚ CpG λµãÖ®Í⣬»¹ÄÜÔÚ“CHG”»ò“CHH”µÈ²¿Î»½øÐУ¬ÆäÖГH”¿ÉÒÔÊÇ A¡¢T¡¢C ÈÎÒ»¼î»ù¡£ÓÐÒâ˼µÄÊÇ£¬Ó벸ÈéÀදÎï»ùÒòÖГCpG”É¢¾ÛÔÚÆô¶¯×ÓÉÏÓεÄÇé¿ö²»Í¬£¬Ö²Îïϸ°ûÄڵēCpG”ºÜÉÙÒÔ“CpG µº”µÄÐÎʽ·Ö²¼ÓÚÆô¶¯×ÓÉÏÓΡ£¼´±ãÈç´Ë£¬Ö²Îïϸ°ûÖÐ DNA µÄ°ûà×वļ׻ù»¯ÐÞÊÎÒ²²¢²»ÊÇËæ»ú½øÐеġ£ÔÚÖ²Îï»ùÒò×éÖУ¬Äܹ»±»¼×»ù»¯ÐÞÊεēCpG”ͨ³£·Ö²¼ÔÚת×ù×Ó¾Û¼¯µÄÖظ´ DNA ÐòÁС¢×ÅË¿Á£Öظ´ DNA ÐòÁкͳʳÁĬ״̬µÄ 5S »ò 45S rRNA »ùÒò×é³ÉµÄÖظ´DNA ÐòÁв¿Î»¡£³ý´ËÖ®Í⣬ֲÎï DNA ÐòÁÐÖаûà×वļ׻ù»¯ÐÞÊÎÒ²³öÏÖÔÚÊܲîÒìµ÷½ÚµÄÆô¶¯×Ӻ͸߶ȱí´ïµÄ»ùÒòµÄµ°°×ÖʱàÂëÇø[4,5].Ó붯Îﲻͬ£¬Ö²Îïϸ°ûÄÚµÄ CpG ¼×»ù»¯µÄ¹¦ÄÜÉÐδÄÜ×îÖÕÈ·¶¨£¬µ«´ÓÆ主¼¯ÔÚÍâÏÔ×Ó²¿Î»À´¿´£¬¿ÉÄÜÓë mRNA Ç°ÌåµÄÆ´½Ó³ÉÊìÓйء£
    
    Æù½ñÉÐδ·¢ÏÖ 5-meC µÄ“È¥¼×»ùø”.¶øÔÚÑ°ÕÒ“5-meC È¥¼×»ùø”µÄ¹ý³ÌÖÐÈ´·¢ÏÖÁË“5-meC”µÄÑõ»¯ÏÖÏó¡£ÓйصÄ×îнøÕ¹±íÃ÷£¬DNA Öеē5-meC”¿É±»Ò»×éÃûΪ“10-11”ÒÆλ“TET”£¨teneleven translocation,TET£©µ°°×·Ö±ðÑõ»¯³É 5-ôǼ׻ù°ûà×ण¨5-hydroxymethylcytosine,5-hmeC£©¡¢5-¼×Ëá»ù°ûà×ण¨5-formylcytosine,5-fC£©ºÍ 5-ôÈ»ù°ûà×ण¨5-carboxylcytosine,5-caC£©¡£ÆäÖУ¬5-hmeC »áËæDNA ¸´Öƶø¶ªÊ§£¬¶ø 5-fC ºÍ 5-caC Ôò»áͨ¹ý DNAÐØÏÙà×à¤ÌÇ»ù»¯Ã¸£¨DNA glycosylate,TDG£©´ß»¯µÄ¼î»ùÇгýÐÞ¸´È¥³ý¡£ÓÉÓÚÕâЩ¶¼ÓÐÖúÓÚʹ“5-meC”ÖØбäΪδ¼×»ù»¯µÄ°ûà×ण¬Òò´Ë£¬5-hmeC¡¢5-fCºÍ 5-caC ÔøÒ»¶È±»ÈÏ×÷ 5-meC È¥¼×»ù·´Ó¦µÄÖмäÌå¡£
    
    µ«ÊÇ£¬ºóÐøµÄÑо¿±íÃ÷£¬5-hmeC ÆÕ±é´æÔÚÓÚ³ÉÄêÉúÎï¸öÌåÄÚ¶àÖÖÀàÐ͵ijÉÊìϸ°ûµÄ»ùÒò×éÄÚ£¬ÈçһЩÃâÒßϸ°û»ùÒò×éÄÚµÄ 5-hmeC Ô¼Õ¼Æä¼î»ù×ÜÊýµÄÍò·ÖÖ®Î壨0.05%£©£¬¶øÔÚÆÖ¿ÏҰϸ°û£¨purkinje cells£©ÖÐÔòÒªÕ¼µ½Æä×ܼî»ùÊýµÄǧ·ÖÖ®Áù£¨0.6%£©¡£²¢ÇÒÒ²·¢ÏÖ£¬°üÀ¨ MeCP2¡¢MBD3 ºÍ Uhrf2 µÈÔÚÄڵIJÎÓë»ùÒòת¼µ÷¿ØµÄµ°°×¾ùÄܹ»Ê¶±ð5-hmeC.Òò´Ë£¬5-hmeC¸üÓпÉÄÜͬ 5-meC Ò»Ñù£¬ÊÇÒ»ÀàÓë»ùÒò±í´ïµ÷¿ØÓйصÄÐÂÐÍ°ûà×à¤ÐÞÊΡ£Óë´Ë²»Í¬£¬Óë 5-fC ºÍ 5-caC½áºÏµÄµ°°×Ôò´ó¶àΪ DNA ÐÞ¸´µ°°×£¬±íÃ÷ËüÃDzŸüÓпÉÄÜÊÇ 5-meC È¥¼×»ù·´Ó¦µÄÕæÕýÖмäÌå¡£DNA ¼×»ù»¯ÐÞÊγ̶ȵĸıä¿É¼ûÓÚÖî¶àÈËÀ༲²¡¹ý³ÌÖС£
    
    2.2 ×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊΡ£
    
    ÏÖ½ñ·¢ÏÖµÄ×éµ°°×·­Òëºó»¯Ñ§ÐÞÊÎÖ÷Òª°üÀ¨ :×éµ°°× N ¶ËÎÞÐò½á¹¹ÓòÖÐÀµ°±Ëá²Ð»ù²¿Î»µÄÒÒõ£»ù»¯£¨acetylation£©¡¢¼×»ù»¯£¨methylation£©¡¢·ºËØ»¯£¨ubiquitylation£©ºÍС·Ö×Ó·ºËص°°×ÐÞÊΣ¨sumoylat-ion£©£»¾«°±Ëá²Ð»ù²¿Î»µÄ¼×»ù»¯ºÍÈ¥°±»ù£¨deamina-tion£©ÐÞÊÎ ;¸¬°±ËáµÄÒì¹¹»¯£¨proline isomerization£©ºÍ¹È°±Ëá-¾Û-ADP µÄºËÌÇ»ù»¯£¨glutamate poly-ADPribosylation£©ÐÞÊÎ ;ͬʱ£¬Ò²°üÀ¨Ë¿°±ËáºÍËÕ°±Ëá²Ð»ùÉϵÄÁ×ËữÐÞÊÎ[1].ÆäÖУ¬×éµ°°×Ìض¨Î»µãµÄ¼×»ù»¯ / È¥¼×»ù»¯¡¢ÒÒõ£»ù»¯ / È¥ÒÒõ£»ù»¯ÐÞÊÎÊôÓÚÑо¿×î¶àµÄ×éµ°°×·­Òëºó±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎÀàÐÍ[1,6].
    
    ͨ³£Çé¿öÏ£¬×éµ°°×µÄÒÒõ£»¯ÐÞÊξßÓГËÉ¿ª”ºËСÌå½á¹¹ÖеĺËÐÄ×éµ°°×ºÍ DNA µÄÏ໥×÷ÓõÄÄÜÁ¦£¬¶øÈ¥ÒÒõ£»¯ºÍËæºó½øÐеļ׻ù»¯ÐÞÊÎÔò½ÏΪ¸´ÔÓ£¬Èç H3K9 ºÍ H3K27 λµã´¦µÄ¼×»ù»¯Í¨³£»áµ¼Ö“»ùÒò³Á¼Å”,ʹµÃ¸ÃȾɫÖÊÇøÓò³ÊÏÖÒìȾɫÖÊ״̬£»Óë´Ë²»Í¬£¬·¢ÉúÔÚ H3K4 ºÍ H3K36 µÄ¼×»ù»¯Ôòͨ³£´Ù½ø»ùÒòת¼¡£ÉÏÊö×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊξùÐèÒªÌØÒìÐÔø´ß»¯£¬°üÀ¨ÒѾ­È·¶¨µÄ 5 ´óÀà×éµ°°×ÒÒõ£»ùתÒÆø£¨histone acetyltransferases,HAT£©¡¢4 ´óÀà×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùø£¨histone deacetylases,HDAC£©¡¢Ë¿°±Ëá»òËÕ°±Ëἤø£¨serine or threonine kinases£©¡¢Á×Ëữø£¨phosphatases£©£¬ÒÔ¼°ÖÖÀà·±¶àµÄ×éµ°°×¼×»ùתÒÆø£¨histone methyltransferases£©ºÍ×éµ°°×È¥¼×»ùø£¨histone demethylases£©µÈ[1].
    
    ×éµ°°×µÄ»¯Ñ§ÐÞÊοÉÒÔÖ±½Ó»ò¼ä½ÓµØÓ°ÏìºËСÌåµÄÎȶ¨ÐÔ¼°ºËСÌåËùÔÚȾɫÖÊÇøÓòµÄÕÛµþ״̬£¬ÔÚ»ùÒòת¼¡¢DNA ËðÉËÐÞ¸´¡¢È¾É«ÖÊѹËõ£¨chromo-some condensation£©¡¢»ùÒò×éÎȶ¨Î¬»¤µÈ¹ý³ÌÖз¢»Ó×ÅÖØÒª×÷ÓÃ[1].ÏÔÈ»£¬×éµ°°×ÐÞÊÎÔÚȾɫÖÊˮƽÔö¼ÓÁË»ùÒò±í´ïµ÷¿ØµÄ²ã¼¶ºÍ¸´Ôӳ̶ȣ¬ÌرðÊdzöÏÖÔÚijЩ×éµ°°× N ¶ËÎÞÐò½á¹¹ÓòÄڵݱ»ùËá²Ð»ùµÄ¶à¼Û»¯Ñ§ÐÞÊΣ¬Èç H3K4¡¢H3K36 µÄ¶þ¼ÛºÍÈý¼Û¼×»ù»¯ÐÞÊΣ¨È¾É«ÖÊÇø³ÊÏÖ“»îÐÔ״̬”µÄ±êʶ£©ÒÔ¼°H3K9m3 ºÍ H3K27 µÄÀàËƼ׻ù»¯ÐÞÊΣ¨È¾É«Öʳʓ³Á¼Å״̬”µÄ±êʶ£©Ôò¸ü¼Ó·á¸»Á˱í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊεÄÓïÒå¡£Óë´ËÀàËÆ£¬ÔÚµ¥¸ö¾«°±Ëá²Ð»ùÉϵĶԳƺͲ»¶Ô³Æ¶þ¼Û¼×»ù»¯ÐÞÊÎÒ²ÌåÏÖÀàËƵÄЧӦ¡£Ñо¿½øÕ¹±íÃ÷£¬°üÀ¨°©Ö¢ÔÚÄÚµÄÐí¶à¸´ÔÓÐÔÈËÀ༲²¡¹ý³ÌÖж¼°éËæ×Å×éµ°°×ÐÞÊεÄÒì³£¡£
    
    2.3 ·Ç±àÂëRNA.
    
    Óë DNA ¼×»ù»¯ÐÞÊΡ¢×éµ°°× N ¶Ë°±»ùËá²Ð»ùµÄ¶àÖÖ»¯Ñ§ÐÞÊÎÒ»Ñù£¬·Ç±àÂë RNA£¨ncRNAs£©¶Ô»ùÒò±í´ïµÄµ÷¿ØÒ²ÊDZí¹ÛÒÅ´«ÐÞÊεÄÖ÷ÒªÊÖ¶ÎÖ®Ò»¡£
    
    ´óÁ¿Ö¤¾Ý±íÃ÷£¬ÊýÒÔǧ¼ÆµÄ»ùÒòµÄ±í´ïµ÷¿ØÊܷDZàÂë RNA ·Ö×ӵĵ÷½Ú¡£ncRNAs Ò»°ã¿ÉÒÔÒÀ¾Ý´óСºÍ¹¦ÄÜ·ÖΪ 3 ÖÖÖ÷ÒªÀàÐÍ£¬°üÀ¨ siRNAs¡¢miRNAs ºÍLncRNAs[7-9].
    
    2.3.1 siRNAs.
    
    siRNAs ÊÇÒ»´óÀà²ÎÓë“RNA ¸ÉÈÅ”£¨RNA interference,RNAi£© µÄ ·Ç ±à Âë RNA.siRNA¹ã·º²ÎÓë»ùÒò±í´ïµ÷¿Ø¡¢²¡¶¾·ÀÓù¡¢×ª×ù×Ó»îÐÔ¿ØÖÆ¡¢»ùÒòÓ¡¼£µÈ¹ý³Ì¡£RNAi ÔòÊÇ 2003 Äêºó»ùÒò×éʱ´úÉúÎïѧÁìÓòËùÈ¡µÃµÄ×¶¯ÈËÐĵıí¹ÛÒÅ´«Ñ§¼¼Êõ³É¹ûÖ®Ò»£¬ÒѾ­³ÉΪÖÚ¶à·Ö×ÓÉúÎïѧºÍÉúÎï¼¼ÊõʵÑéÊÒµÄÑо¿ÄÚÈÝ¡£²¢Í¬Ê±³ÉΪ¼Ì“»ùÒòÇóý”ºÍ“»ùÒòÍ»±ä”Ö®ºóÓÃÓÚ֪̽δ֪»ùÒò¹¦ÄܵÄÓÖÒ»ÖØÒª¼¼Êõ¡£
    
    µ«ÓÉÓÚÌØÒìÐÔÎÊÌ⣬ÀûÓà RNA ¸ÉÈż¼Êõ¶ÔÈËÀàÌض¨¼²²¡µÄÖÎÁÆ֮·ÏÔµÃÒì³£ÇúÕÛ¡£Ä¿Ç°£¬RNAi ¼¼Êõ»¹Ö»ÄÜÓ¦ÓÃÓÚÈËÀàÉÙÊý¼²²¡µÄ¸ÉÔ¤ºÍÖÎÁÆ¡£
    
    2.3.2 microRNAs.
    
    С ·Ö ×Ó RNA£¨microRNAs,mi-RN-As£©ÊÇÒ»ÀຬÓÐ 20-24 ¸ö¼î»ùµÄ·Ç±àÂë RNA.ËüÃÇ¿ÉÒÔÓë mRNA µÄ 3' »ò 5' ·Ç·­ÒëÇøÌØÒìÐԵؽáºÏ£¬²¢½è´ËÒÖÖƵ°°×ÖÊ·­Òë[1].µ±Ç°£¬ÒѾ­ÔÚÈËÀà»ùÒò×éÄÚÈ·¶¨ÁË 2 000 ¶àÖÖ miRNAs,ÿһÖÖ miRNA ¾ù¿Éµ÷¿ØºÜ¶à»ùÒò±í´ï¡£miRNAs ¹ã·º²ÎÓëÉúÎï·¢Óý¡¢×ÔÎÈ̬£¨homeostasis£©ºÍ¼²²¡¹ý³Ì¡£Í¬Ê±£¬ËüÃÇҲͨ¹ý¼î»ùÐòÁÐÌØÒìÐÔÓ°Ïì±í¹ÛÒÅ´«±ê¼ÇµÄ·Ö²¼Ä£Ê½£¨distribution patterns£©¡£
    
    С·Ö×ӷDZàÂë RNA Ò²²ÎÓë RNA ³Á¼Å£¨RNAsilencing£©¹ý³Ì£¬¸ºÔð¿ØÖÆijЩÄÚÔ´»ùÒò¼°°üÀ¨²¡¶¾¡¢×ªÈëµÄÍâÔ´»ùÒò»òת×ù×ÓµÈÍâÔ´“¼ÄÉú·Ö×Ó”µÄ»îÐÔ¡£Ð¡·Ö×Ó RNA ²ÎÓëµÄ“³Á¼Å”ÌåÏÖ¿ÉÒƶ¯ÐÔ£¬¿ÉÒÔÔÚϸ°ûÖ®¼ä£¨Ò»°ã°üÀ¨ÖÆÔì³öС·Ö×ӷDZàÂë RNA ÖÜΧµÄ 10-15 ¸öϸ°û·¶Î§ÄÚÒƶ¯£©½øÐж̳ÌתÒÆ£¬Ò²¿ÉÒÔÔÚϵͳˮƽÉϽøÐг¤³ÌתÒÆ£¨long-rangemovement£©[10].С·Ö×Ó RNA µÄÕâÖÖ¿ÉÒƶ¯ÐÔÈ¡¾öÓÚËüÃÇÔÚ“³Á¼Å”¹ý³ÌÖÐËùÒÀÀµµÄ¼î»ùÐòÁÐÌØÒìÐÔ¡£Óë´Ëͬʱ£¬²ÎÓë RNA ³Á¼ÅµÄ RNA ·Ö×Ó»¹¿ÉÒÔͨ¹ý RNA ÒÀÀµµÄ RNA ¾ÛºÏø£¨RNA dependent RNApolymerase,RdRp£©×ª»¯³ÉеÄË«Á´ RNA£¨dsRNA£©£¬²¢¾­¹ý“Dicer”¼Ó¹¤³ÉÐ嵀 siRNA,ʹԭÓÐµÄ RNAiЧӦµÃµ½½øÒ»²½·Å´ó[10].miRNAs ÔÚ°üÀ¨Ö×Áö¡¢ÐÄѪ¹Ü¼²²¡µÈÖØ´ó¼²²¡¹ý³ÌÖз¢»Ó×ÅÖØÒªµÄ×÷Óá£
    
    2.3.3 LncRNAs.
    
    20 ¶àÄêÇ°ÒѾ­ÔÚ²¸ÈéÀàϸ°ûÄÚ·¢ÏÖ»ùÓڷDZàÂë RNA µÄ»ùÒò¼ÁÁ¿²¹³¥Ð§Ó¦£¨dosagecompensation£©£¬ÈçÈËÀàÅ®ÐÔϸ°ûÄÚµÄ X ȾɫÌåʧ»îÏÖÏó[11].Ò»Ìõ X ȾɫÌåʧ»îµÄת¼Îï XIST ¾ÍÊÇÒ»Ìõ±àÂë×Ô»ùÒò¼äת¼µÄ·Ç±àÂ볤 RNA ·Ö×Ó£¨lncRNA£©¡£XIST ´ÓÒ»Ìõ X ȾɫÌåת¼֮ºóÓë PcGs£¨polycombgroup complex£©¸´ºÏÌåÖÐµÄ PRC2 ½áºÏ£¬Òý·¢ X ȾɫÌåÉÏ´ó¶àÊý»ùÒòµÄ³Á¼ÅÐԹرա£´ËºóµÄÊýÄê¼ä£¬ÔÚ²»Í¬µÄÉúÎïϸ°ûÄÚ·¢ÏÖÁËÊýǧÌõ³¤·Ç±àÂë RNA.Öî¶à¼£Ïó±íÃ÷£¬lncRNA ½éµ¼µÄ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊÎΪ±í¹ÛÒÅ´«µ÷¿Ø¹¹ÔìÁËÁíÒ»¸ö¹Ø¼ü²ã¼¶¡£¾¡¹ÜÕâЩ³¤·Ç±àÂë RNA À´Ô´²»Í¬£¬µ«ËüÃǵÄ×÷ÓûúÖÆÈ´´óÖÂÏàËÆ£¬ºÜ¶à lncRNAs ·Ö×Ó¿ÉÓëȾɫÖÊÐÞÊκÍÖØËܸ´ºÏÌåÖ±½Ó×÷Óã¬ÏòȾɫÖʵÄÌض¨²¿Î»Òýµ¼ÕâЩ±í¹ÛÒÅ´«“´ß»¯¼Á”[12].
    
    2.4 ×éµ°°×±äÌåºÍºËСÌåÖØËÜ¡£
    
    ÖÚËùÖÜÖª£¬ÕæºËÉúÎïϸ°ûºËÄÚµÄ DNA ÓëºËÐÄ×éµ°°×°Ë¾ÛÌåÐγɺËСÌå½á¹¹£¬²¢ºÍ·Ç×éµ°°×Ò»ÆðÐγÉȾɫÖÊ[1].ºËСÌåÊǺ¬ÓжàÖÖÈõÏ໥×÷ÓõÄÎȶ¨µÄʵÌå½á¹¹¡£ºËСÌå½á¹¹µÄÎȶ¨ÐÔÖ±½ÓÓ°Ïì×Å»ùÒòת¼µÄ¿ÉÄÜÐÔ¡£Òò´Ë£¬¶ÔºËСÌåºËÐÄ×éµ°°×¶ÔÓ¦µÄ×éµ°°×±äÌ壬ÒÔ¼°Ô´ÓÚ DNA ½âÐýøµÄºËСÌåÖØËÜATPase µ÷½ÚºËСÌåµÄÎȶ¨ÐԾͳÉÁË»ùÒòÄÜ·ñÕë¶Ô»·¾³¡¢´úл¹ý³ÌºÍ·Ö»¯Ö¸Áî×÷³ö¼°Ê±µÄÓ¦´ðµÄ¹Ø¼ü¡£ºËСÌåÖØËÜ ATPase ³£ÒÔ¸´ºÏÌåµÄÐÎʽÆð×÷Óá£
    
    Ò»·½Ã棬ºËСÌåÖØËÜ ATPase ¿ÉÒÔ½èÓë ATP µÄ½áºÏºÍË®½â½øÐй¹Ïó¸Ä±ä£¬Í¬Ê±£¬Ò²ÓëºËСÌåÖеÄ×éµ°°×ºÍ DNA ·Ö×Ó×÷Óá£Òò´Ë£¬ºËСÌåÖØËÜ ATPase ¼È¿ÉÒÔ´ß»¯ºËÐÄ×éµ°°×ÔÚ DNA ÉÏ»¬¶¯£¬Ò²¿ÉÒÔ°ïÖú×éµ°°×±äÌåÖû»Î»ÓÚºËÐÄ×éµ°°×°Ë¾ÛÌåÖеĶÔÓ¦ÑÇ»ù¡£
    
    ÉõÖÁ£¬ºËСÌåÖØËÜ ATPase »¹¿ÉÒÔʹºËСÌå½á¹¹²¿·Ö»òÍêÈ«½âÀë»ò¼ä½ÓÓ°ÏìȾɫÖʵÄÕÛµþ״̬¡£
    
    ÐèÒªÌرðÇ¿µ÷µÄÊÇ£¬×éµ°°×±äÌåºÍºËСÌåÖØËÜATPase µÄ×÷Óü¸ºõ¿É¼ûÓÚ»ùÒò×é´úлµÄËùÓйý³Ì£¬²»½ö²ÎÓë·¢Óý¹ý³ÌÖеĻùÒò±í´ïģʽµÄ½¨Á¢[13],¶øÇÒÒ²¸ºÔðÕë¶Ô»·¾³ÐźÅ×÷³ö»ùÒòת¼ˮƽµÄ¿ìËÙÓ¦´ð[14],²¢ÄܲÎÓë³Ìʽ»¯µÄ»ùÒò×鸴ÖÆ[15].ºËСÌåÄÚ×éµ°°× -DNA Ö®¼äµÄÏ໥×÷ÓÃÒòÓкËСÌåÖØËÜATPase µÄ´ß»¯³ÊÏÖ¿ÉÄæÐÔºÍÌØÒìÐÔ¡£ÀýÈ磬ÓÐЩºËСÌåÖØËÜ ATPase Ö÷Òª²ÎÓë»ùÒòת¼£¬ÓÐЩÔòÌØÒìÐԵزÎÓë DNA ËðÉË¡¢ÐÞ¸´ºÍͬԴÖØ×é[1].
    
    Òò´Ë£¬±àÂëºËСÌåÖØËÜ ATPase µÄ»ùÒòȱÏÝͨ³£Ö»»á¶ÔËù²ÎÓëµÄ¹ý³Ì²úÉúÓ°Ïì¡£ÀýÈ磬ÓëÉúÎï·¢Óý¹ý³ÌÓйصĺËСÌåÖØËÜ ATPase »ùÒòȱÏÝҪôӰÏìÅßÌ¥µÄÉú´æ£¬ÒªÃ´Ê¹ÅßÌ¥³öÏÖÐÎ̬ȱÏÝ[13],¶ø¸ºÔðDNA ËðÉËÐÞ¸´µÄºËСÌåÖØËÜ ATPase »ùÒòȱÏÝ£¨ÈçINO80£©ÔòÖ»»áÓ°Ïì DNA ËðÉ˵ÄÐÞ¸´£¬Òý·¢»ùÒò×é²»Îȶ¨ºÍ°©Ö¢[1,16].
    
    3¡¢±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊεÄÒÅ´«Á¦¡£
    
    ·¨¹úÉúÎïѧ¼ÒÀ­Âí¿Ë£¨Jean-Baptiste Lamarck£©×îÔçÌá³ö“»ñµÃÐÔ×´”£¨acquired traits£©¿ÉÒÔ“ÒÅ´«”¸øºó´úµÄÀíÂÛ¡£µ«¸ÃÀíÂۺܿìÈÃλ¸ø´ï¶ûÎĵĽø»¯ÂÛ¡£±í¹ÛÒÅ´«Ñ§×÷ΪÑо¿»ùÒò-»·¾³»¥×÷µÄÒ»ÃÅÖØÒªÉúÎïѧ·ÖÖ§£¬½üÄêÀ´µÄÑо¿½øÕ¹±íÃ÷£¬Ðí¶à±¾À´ÊôÓÚ±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊεē»ñµÃÐÔ×´”¿ÉÒÔ±íÏÖ³ö“¿ç´úÒÅ´«”ÏÖÏó¡£ÕâЩ·¢ÏÖʹÈËÃÇ¿ªÊ¼ÖØжÔÀ­Âí¿ËÀíÂÛ½øÐÐÉóÉ÷µÄ˼¿¼¡£ÀýÈ磬À´×ÔÖ²ÎïµÄ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§Ñо¿·¢ÏÖ£¬°üÀ¨´º»¯×÷Óá¢ÑÎÄæ¾³Ó¦´ð¼°º®ÀäÊÊÓ¦µÈÉúÀí¹ý³ÌÖоù°éËæ×űí¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎÓйصÄÐÔ×´µÄ“¿ç´úÒÅ´«”[17].
    
    ¶ÔÖ²ÎïÊÊÓ¦º®Àä»·¾³£¨cold acclimation£©»úÖƵÄÑо¿·¢ÏÖ£¬ÄâÄϽ棨Arabidopsis£©Ï¸°ûÄÚ×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùø 6£¨hda6£©»ùÒòÍ»±äÌå²»½ö±íÏÖ³ö±ÈÒ°ÉúÐÍÖ²Öê¸ü²îµÄ¿¹Ëª¶³ÄÜÁ¦£¬¶øÇÒ¶ÔÒ»°ãÒâÒåÉϵĺ®ÀäÊÊÓ¦ÄÜÁ¦Ò²Ã÷ÏÔϽµ¡£Òò´Ë£¬HDA6-½éµ¼µÄȾɫÖÊÐÞÊÎÔÚÄâÄϽ溮ÀäÊÊÓ¦¹ý³ÌÖз¢»Ó׏ؼü×÷ÓÃ[18].
    
    ͬÑù£¬ÔÚ¸ßÑÎвÆÈÏ£¬ÄâÄϽæP5CDH¡¢SRO5»ùÒòËù±àÂëµÄ siRNAs »áµÃµ½±í´ï£¬²¢Ö±½ÓÓ°ÏìÄâÄϽæµÄ¿¹ÑÎÄÜÁ¦[19].À´×ÔÓñÃ×µÄÑо¿±íÃ÷£¬º®ÀäвÆÈ¿ÉÒÔÓ°ÏìÓñÃ×»ùÒò×é DNA µÄ¼×»ù»¯ÐÞÊÎˮƽ£¬º®ÀäµÄζȿÉÒÔÓÕµ¼ÓñÃ׸ù²¿±í´ïµÄZmMI1»ùÒò³ÊµÍˮƽ¼×»ù»¯×´Ì¬[20].Óë´ËÀàËÆ£¬¾­¹ýÖؽðÊô´¦ÀíµÄ°×ÜÙÞ£ºÍ¹¤Òµ´óÂéµÈÒ²¿ÉÒÔÓÕ·¢¸÷×Եĸù²¿Ìض¨»ùÒòλµã³ÊÏֵͼ׻ù»¯ÐÞÊÎˮƽ[21].¼´±ãÈç´Ë£¬²¢²»ÊÇËùÓÐÀ´×Ô»·¾³ÓÕµ¼µÄ±í¹ÛÒÅ´«±ê¼Ç¶¼ÌåÏÖ“¿ç´úÒÅ´«”ÏÖÏó£¬Ö²ÎïºÍ¶¯ÎïµÄÐí¶àÆðÒòÓÚ»·¾³¸Ä±äµÄ±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎģʽµÄ¸Ä±ä¿ÉÒÔÔÚÖØÐÂÐγÉÉúֳϸ°û¹ý³ÌÖб»“Ĩȥ”,²¢²»ÄÜÖ±½Ó´«µÝµ½×Ó´ú¸öÌåÖС£ÊÂʵÉÏ£¬ºÜ¶à±íÏÖ³ö¿ç´úÒÅ´«µÄ±í¹ÛÒÅ´«ÐÔ×´³£¼ûÓÚ¶ÔÖ²ÎïµÄÑо¿£¬Õâ¿ÉÄÜÓëÖ²ÎïÉúÖ³Æ÷¹Ù¼¸ºõÎÞÒ»ÀýÍâµØÀ´×ÔÆäÌåϸ°û·Ö»¯³ÉµÄ“»¨”,¶ø¶¯ÎïµÄÉúÖ³Æ÷¹ÙÔòÓëÉú¾ãÀ´Óйء£Òò´Ë£¬²»ÄÑÀí½â£¬Ö²ÎïµÄÉúֳϸ°ûÓпÉÄÜ»á³ÐÔØ×ÅÀ´×ÔÌåϸ°ûʱÆÚËù³ÐÊܵĻ·¾³´Ì¼¤Ëù»ñµÃµÄ±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊΡ£ÕâЩ±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎÒ»µ©ÌÓ¹ý¼õÊý·ÖÁѽ׶εēÖØÖÔ,¾ÍÓпÉÄܱ»´«¸øºó´ú ;µ±È»£¬Ö²ÎïÖÐÕâÖÖ»ñµÃÐÔÒÅ´«ÄÜÁ¦Ò²¿ÉÄÜÓëÆä“ÖØÖÔ»ñµÃÐÔÐÔ×´²»³¹µ×Óйء£ÓÐÑо¿±íÃ÷£¬Ö²Îï²¢²»Ïñ¶¯ÎïÄÇÑùÄܹ»Í¨¹ýÅßÌ¥·¢Éú°ÑÀ´×Ô»ùÒò-»·¾³»¥×÷µÄ±í¹ÛÒÅ´«ÐÔ×´³¹µ×È¥³ý[22].ÏÖÔÚ£¬ÒѾ­ÔÚÄâÄϽæÖз¢ÏÖÁËÁ½¸öȾɫÖʵ÷½ÚÒò×Ó DDM1 ºÍ MOM1 Óë×èÖ¹Äæ¾³£¨Ð²ÆÈ£©ÓÕµ¼µÄ»ùÒòת¼¸Ä±äÏò×Ó´úÖ²Öê´«µÝÓйء£ÈËΪÔì³Éddm1ºÍmom1»ùÒòȱÏÝ¿ÉÒÔʹ»·¾³ËùÓÕµ¼µÄ»ùÒòת¼ÌØÕ÷ÔÚºó´ú¸öÌåÔÙÏÖ[23].
    
    4¡¢ÃâÒßÁ¦ºÍÖØ´ó¼²²¡¹ý³ÌÖеıí¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊθı䡣
    
    ¹ýÃôÐÔ·´Ó¦¡¢¶¯ÂöÖàÑùÓ²»¯£¨atherosclerosis£©¡¢ÌÇÄò²¡£¨diabetes£©ºÍ°üÀ¨°¢×Ⱥ£Ä¬Ö¢£¨alzheimer'sdisease,AD£©¡¢ÅÁ½ðÉ­£¨parkinson diseases,PD£©¡¢¸¥ÀïµÂÀïÏ£¹²¼Ãʧµ÷×ÛºÏÕ÷£¨friedrich'sataxia£©ÔÚÄÚµÄÉñ¾­ÍËÐÐÐԵȼ²²¡µÄÖÎÁƳ¤ÆÚÀ§ÈÅҽѧ½ç¡£×î½ü·¢ÏÖ£¬ÕâЩ¼²²¡¹ý³Ì¾ù´æÔÚ×űí¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊÎÎÉÂÒÎÊÌâ¡£
    
    4.1 ¼¡ÌåÃâÒßÁ¦µÄ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§¿ØÖÆ¡£
    
    ºóÉúÉúÎïµÄÃâÒßÁ¦ÓÉÌìÈ»ÃâÒߣ¨innate immunesystem£©ºÍ»ñµÃÐÔÃâÒߣ¨adaptive immune system£©×é³É¡£
    
    ÆäÖУ¬¼¡ÌåµÄÃâÒßÁ¦ÓÐÀµÓÚÃâÒßϵͳÖÐÃâÒßϸ°ûµÄÒìÖÊÐÔ¡¢¶àÑùÐÔ¼°¶Ô²¡Ô­ÌåµÄ·´Ó¦ÄÜÁ¦¡£°üÀ¨¹ýÃô¡¢Ïø´­ºÍÂýÐԷι£×èµÈÔÚÄڵļ²²¡¶àÓ뼡ÌåÃâÒß·´Ó¦Òì³£Óйء£×î½üµÄÑо¿±íÃ÷£¬×éµ°°×ÒÒõ£»¯ºÍ¼×»ù»¯ÐÞÊζÔÓÚ¾ÞÊÉϸ°ûÄÍÊÜÅàÓýÆð׏ؼüµÄ×÷Óá£Í¬Ñù£¬DNA“CpG”µÄ¼×»ù»¯ÐÞÊÎÒ²ÔÚ T µ÷½Úϸ°ûµÄ·¢ÓýºÍ¹¦ÄÜ·¢»Ó·½ÃæÆð׏ؼüµÄ×÷Óá£Óб¨µÀ±íÃ÷£¬°üÀ¨ÑÏÖØÏø´­¡¢ÎüÑÌÒý·¢µÄÏø´­ºÍ·ÎÂý×裨COPD£©µÈºôÎüµÀ¼²²¡»¼Õ߷β¿µÄ¾ÞÊÉϸ°ûºÍѪϸ°ûÖÐ I Àà×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùø HDAC2 µÄ±í´ï³ÊÏÖµÍˮƽ¡£¶ÔÓÚÕâÀಡ»¼Ê¹ÓÃ×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùøÒÖÖƼÁ£¨HDACi£©³£¿É¼ÓÖØÑ×ÐÔ»ùÒò±í´ï¡£ÓÉÓÚ HATs ºÍ HDACs »¹¿ÉÒÔÐÞÊΰüÀ¨×ªÂ¼Òò×ÓÔÚÄÚµÄÆäËû·Ç×éµ°°×£¬²¢×îÖոıäÓйص°°×µÄ»îÐÔ¡£Òò´Ë£¬ÀûÓÃ×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùø£¨HDAC£©ÒÖÖƼÁÇú¹ÅÒÖ¾úËØ A£¨trichostatin A£©¿ÉÒÔ»º½âÊÔÑ鶯ÎïСÊóµÄ¹ýÃôÐÔÏø´­¡£ÔÚÕâ¸ö¹ý³ÌÖУ¬Çú¹ÅÒÖ¾úËØ A ±»ÈÏΪÓпÉÄÜͨ¹ý¶Ô·Ç×éµ°°×À൰°×µÄÒÒõ£»¯¶ø´Ù½øÁËÓйØϸ°ûËÀÍö¡£ÕâÖÖÇé¿ö±íÃ÷£¬×éµ°°×µÄ¹ý¶ÈÒÒõ£»¯ÐÞÊÎÓëÒì³£µÄÑ×ÐÔ·´Ó¦Óйأ¬¶ø½øÒ»²½ÒÖÖÆ×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùø»îÐÔÔÚ¼Ó¾çÑ×ÐÔ·´Ó¦µÄͬʱ£¬»¹¿ÉÒÔ½øÒ»²½¼Ó¾çÒÒõ£»ùתÒÆø¶Ô×éµ°°×Ö®ÍâµÄµ°°×µÄÒÒõ£»¯ÐÞÊΣ¬²¢Òò´ËÓÕ·¢Ï¸°ûËÀÍö[24].
    
    4.2 ¶ñÐÔÖ×Áö¹ý³ÌÖеıí¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎȱÏÝ¡£
    
    ÔÚ²ÎÓë±í¹ÛÒÅ´«µÄÐÞÊÎøÖÐÓм¸ÀàÐÞÊÎø°çÑÝ×Å“°©»ùÒò”ºÍ“Ö×ÁöÒÖÖÆ»ùÒò”µÄ½ÇÉ«[1,25].ÀýÈ磬ÈËÀà¶ñÐÔÁÜ°ÍÁöϸ°ûÄÚ³£¼û CREBBP¡¢EP300¡¢MLL1¡¢MLL2¡¢PRC2¡¢MMSET ºÍ SETD2 µÈ ÐÞ ÊÎøºÍ UTX È¥¼×»ù»¯Ã¸»ùÒòÍ»±ä»ò¹¦ÄÜɥʧ[6].Ô¼ÓÐ 41% µÄÄÒÅÝÐÍÁÜ°ÍÁö»¼Õߣ¨follicular lymphoma,FL£©£¬39% µÄÈÚºÏÐÍ´ó B ϸ°ûÁÜ°ÍÁö£¨DLBCL£©ºÍ18% ¸´·¢ÐÍ B ϸ°û¼±ÐÔÁÜ°Íĸϸ°û°×Ѫ²¡»¼Õßϸ°ûÄÚ³£¼û×éµ°°×ÒÒõ£»ùתÒÆø CREBBP£¨CBP£©»òEP300£¨p300£©µÄµ¥¸öµÈλ»ùÒòÍ»±ä£¬ÕâЩ»ùÒòÍ»±ä¿ÉÔì³É BCL6¡¢p53 ºÍ×éµ°°× H3 µÈ»ùÒòµÄµÍˮƽÒÒõ£»¯ÐÞÊΣ¬Ê¹µÃÏàÓ¦»ùÒòµÍˮƽ±í´ï¡£Òò´Ë£¬CREBBP¡¢EP300 ÔÚÉÏÊöÖ×Áö·¢Éú¹ý³ÌÖаçÑÝ×Å“Ö×ÁöÒÖÖÆ»ùÒò”µÄ½ÇÉ«¡£ÔÚ°üÀ¨½¬Ï¸°ûÀ´Ô´ÔÚÄڵĶàÖÖ¶ñÐÔ¹ÇËèÁöϸ°ûÖУ¬³£¼û×éµ°°× H3K36 ¶þ¼×»ù»¯×ªÒÆø MMSET£¨NSD2 ºÍ WHSC1£©µÄ¸ßˮƽ±í´ï£¬µ¼Ö»ùÒò×鷶ΧÄÚ H3K36me2 ˮƽ¹ý¸ß£¬Ò»°ãÈÏΪ£¬»ùÒò×鷶ΧÄÚµÄ H3K36me2 ÐÞÊÎÀàÐ͵ĸıä¿ÉÄÜ»áÔì³É¾Ö²¿È¾É«ÖʵēËɳڔ,²¢Òò´Ë»î»¯³ÁĬ״̬µÄ»ùÒò±í´ï£¬ÆäÖпÉÄÜ°üÀ¨´Ù½ø½¬Ï¸°ûת»¯µÄ»ùÒò£¬Òò´Ë MMSET µÄ¸ß±í´ï°çÑÝ×Å“°©»ùÒò”µÄ½ÇÉ«¡£ÔÚ T ϸ°ûÇ°Ìå¼±ÐÔÁÜ°Íĸϸ°û°×Ѫ²¡£¨ETP-ALL£©»¼Õßϸ°ûÄÚ£¬¿É¼û×éµ°°× H3K36 Èý¼Û¼×»ù»¯×ªÒÆø SETD2 µÄȱ·¦£¬Ö±½ÓÓ°Ïì H3 ×éµ°°×µÚ 36 λÀµ°±Ëá²Ð»ùµÄ¼×»ù»¯ÐÞÊÎ ;¶ø¶ÔÓÚ¶ñÐÔ B ϸ°û°©»¼Õ߶øÑÔ£¬Ï¸°ûÄÚ¶ªÊ§ H3K27 È¥¼×»ùø UTX[6],ÒÔ¼°Ò»¸ö¸Ä±äÌØÒìÐԵĻùÒòÍ»±äºÍ H3K27 ¼×»ùתÒÆøEZH2 µÄ¹ý±í´ï£¬ÖÂʹ»ùÒò³Á¼Å±ê¼Ç H3K27me3 Ôö¶à¡£
    
    ¶ø EZH2 ¼×»ùתÒÆøµÄ¶ªÊ§ÓÖ³£¼ûÓÚ¼±ÐÔ T ϸ°û°×Ѫ²¡£¨T-ALL£©¡£ÔÚ B ϸ°ûÁÜ°ÍÁö»¼Õßϸ°ûÄÚ£¬H3K4¼×»ùתÒÆø MLL2 µÄʧ»î¿É¼«´ó½µµÍ H3K4me3 µÄˮƽ£¬¶øÔÚ MLL1-ÖØÅÅÐÍ°×Ѫ²¡»¼Õßϸ°ûÄÚ£¬MLL1 Èںϵ°°×ÔòÌØÒìÐÔÒýµ¼¼×»ùתÒÆø DOT1L ¶Ô H3K79½øÐм׻ù»¯ÐÞÊΣ¬±íÏÖ³ö“°©»ùÒò”ÐÐΪ¡£²»½öÈç´Ë£¬Ä³Ð©Ö×ÁöÒÖÖÆ»ùÒò²úÎïÒ²ÐèÒª½èÖú±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊεÄø·¢»Ó×÷Óã¬Èç Rb ¿ÉÒÔ½èÓë I Àà×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùøµÄ×÷Óã¬Òýµ¼ËüÃÇÔÚÌض¨»ùÒòµÄÆô¶¯×Ó²¿Î»³ýÈ¥Ô­ÓеÄÒÒõ£»ù£¬²¢ÓëÐÞÊÎ H3K9me3 µÄ×éµ°°× H3K9 Èý¼Û¼×»ù»¯×ªÒÆø Suv39h1/2 ×÷Ó㬴ٽø H3K9me3 µÄÐγɺÍÒìȾɫÖʵijöÏÖ£¬×îÖÕµ¼Ö¸ÃȾɫÖÊÇøÓòÄڵĻùÒò³ÁĬ¡£¾­¹ý¶àÄêÑо¿£¬±í¹ÛÒÅ´«Òý·¢µÄ»ùÒò³ÁĬ£¨epigenetic gene silencing£©ÒѾ­±»È·¶¨Îª°©Ï¸°û·¢Õ¹µÄÖØÒª±êÖ¾Ö®Ò»¡£DNA ¼×»ù»¯ÐÞÊκÍ×éµ°°×µÄÈ¥ÒÒõ£»ù»¯ÓëÖ®Ãܲ»¿É·Ö¡£Òò´Ë£¬DNA ¼×»ùתÒÆø£¨DNA methyltransferase,DNMTs£©ºÍ×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùתÒÆø£¨histone deacetylases,HDACs£©ÒѾ­³ÉΪ°©Ö¢±í¹ÛÒÅ´«ÖÎÁÆÓÅÑ¡µÄ°Ðµã¡£
    
    4.3 ¶¯ÂöÖàÑùÓ²»¯¹ý³ÌÖеıí¹ÛÒÅ´«Ñ§¸Ä±ä¡£
    
    ¶¯ÂöÖàÑùÓ²»¯ÊÇÒòÌåÄÚÖ¬ÖÊ´úлÒì³£Òý·¢µÄÐÄѪ¹Ü¼²²¡[26],ÔÚÃÀ¹ú¡¢Å·ÖÞºÍÈÕ±¾µÈ·¢´ï¹ú¼Ò£¬Ã¿ÄêËÀÓÚ¶¯ÂöÖàÑùÓ²»¯µÄÈËÊý½Ó½ü×ÜËÀÍöÈËÊýµÄÒ»°ëÒÔÉÏ¡£ÔÚÎÒ¹ú£¬¶¯ÂöÖàÑùÓ²»¯µÄ·¢²¡ÂÊÒ²±íÏÖ³ö¸ß·¢ºÍÄêÇữÌص㡣
    
    ÔÚ¶¯ÂöÖàÑùÓ²»¯¹ý³ÌÖУ¬¸ßŨ¶ÈµÄµÍÃܶÈÖ¬µ°°×ÔÚѪ¹ÜÄÚĤ±»Ñõ×ÔÓÉ»ù¹ýÑõ»¯ÎªÑõ»¯Ð͵ÍÃܶÈÖ¬µ°°×£¬Òý·¢Ñª¹ÜÄÚƤºÍѪ¹Ü±ÚÂýÐÔÑ×ÐÔ·´Ó¦¡£Æä¼ä£¬Ñ×ÐÔϸ°û½øÒ»²½ÊÍ·ÅÑ×ÐÔÒò×Ó£¬ÎüÒý¸ü¶àµÄÃâÒßϸ°û£¬×îÖÕʹѪ¹Ü±Ú·¢Éú½øÐÐÐÔËðÉË£¬µ¼ÖÂѪ¹Ü±ÚÔöºñ£¬¹ÜÇ»±äÕ­[27].
    
    ÏÖÓеÄÑо¿±íÃ÷£¬DNA ¼×»ù»¯ÐÞÊΡ¢×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊκͷDZàÂë RNA µÄÐÐΪ¶¼»áÓ°Ï춯ÂöÖàÑùÓ²»¯µÄ²¡³Ì[33].´Ó»¼Óж¯ÂöÖàÑùÓ²»¯Ö¢»¼ÕßÌåÄÚ·ÖÀë³öÀ´µÄ DNA ×ÜÌå±íÏֵͼ׻ù»¯Ë®Æ½[28].µ«ÓëѪ¹Ü½¡¿µÎ¬»¤ÓйصĻùÒò£¬È糬Ñõ»¯ÎïÆ绯ø¡¢´Æ¼¤ËØÊÜÌå α ºÍÄÚƤһÑõ»¯µªºÏ³ÉøµÄѪ¹ÜÄÚÎïÖʵĻùÒòÆô¶¯×ÓÇøÈ´³ÊÏָ߶ȼ׻ù»¯×´Ì¬£¬ÏÔÈ»£¬ÕâЩ“ºÃ”µÄ»ùÒòµÄÆô¶¯×Ó¸½½üµÄ“CpG”¸ß¶È¼×»ù»¯ÓëÏàÓ¦»ùÒò±àÂë²úÎï±í´ïˮƽ½µµÍÓйØ[29-32].Òò´Ë£¬ÔÚÖÎÁÆÖпÉÒÔ½« DNA ¼×»ù»¯×ªÒÆø×÷ΪDZÔڵİеãÀ´Ó°ÏìÌåÄÚ DNA ¼×»ù»¯Ë®Æ½¡£
    
    ¶¯ÂöÖàÑùÓ²»¯¾­³£³öÏÖÖàÑù°ß¿éÆÆÁÑ£¬°ß¿éÆÆÁÑÉæ¼°µ½ÓÎÀëÓÚϸ°ûºËºÍϸ°ûÖʼäµÄ I Àà×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùø HDAC3.Õâ¸ö¹ý³ÌÖУ¬HDAC3 ÊÇΨһ±íÏÖ±í´ïÁ¿“Éϵ÷”µÄ×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùø¡£Ñо¿±íÃ÷£¬Õë¶Ô HDAC3 »îÐÔµÄÒÖÖƼÁ¿ÉÒÔʹ°ß¿é¾ÞÊÉϸ°ûתÏò¿¹Ñ×Ö¢·´Ó¦²¢¼õÉÙÖ¬ÖʵĻýÀÛ¡£
    
    ÐèÒªÌá¼°µÄÊÇ£¬Ò»Ð©ÌìȻʳÎï×é·Öº¬ÓÐijЩ×éµ°°×ÐÞÊÎøµÄÒÖÖÆÐÔÎïÖÊ£¬È绨Ҭ²ËÖеÄÂܲ·ÁòËؾͱíÏÖ³ö×éµ°°×È¥ÒÒõ£»¯×ªÒÆøÒÖÖƼÁµÄ×÷ÓÃ[34].
    
    ͬʱ£¬Ò²¿ÉÒÔ×÷Ϊ¿¹Ñõ»¯¼Á¶Ô Nrf2 ;¾¶¼ä½Ó½øÐбí¹ÛÒÅ´«ÐÞÊεĵ÷½â£¬¶Ô°üÀ¨ÑªºìËØÑõºÏø -1¡¢NAD£¨P£©H ÍÑÇâø¡¢¹Èë׸ÊëÄ S תÒÆø¡¢Ìúµ°°×¼°ÁòÑõ»¹µ°°×µÈһϵÁп¹Ñõ»¯¼Á¡¢½â¶¾Ã¸ºÍµ°°×Öʵıí´ï¾ùÓÐÓ°Ï죬¶øÕâЩÎïÖʶÔÓÚµ÷½ÚÑ×Ö¢ÎÉÂÒ¾ßÓÐ×÷ÓÃ[34-37].ÀàËƵĻ¹Óнª»ÆËØ[38]ºÍÔ­¶ù²èÈ©[39].ÆäÖУ¬¶ÔСÊó¸øÓè 0.4% µÄ½ª»ÆËØÁ¬Ðø 4 ¸öÔµĹ۲췢ÏÖ£¬½ª»ÆËØ¿ÉÒÔ¼õÉÙÆ䶯ÂöÖàÑùÓ²»¯ËðÉË£¬²¢ÓÕµ¼°üÀ¨Ï¸°û𤸽¡¢ÄÚƤϸ°ûתÒƵÈÓйصĻùÒòµÄ±í´ï[38].
    
    ÁíÓб¨µÀÏÔʾ£¬½«½ª»ÆËØÓëÂܲ·ÁòËØÁªºÏʹÓÿÉÖÎÁÆÒÈÏÙ°©¡£¶øÔ­¶ù²èȩͨ³£Í¨¹ýÖÐÒ©ÓÃÓÚÖÎÁƶàÖÖѪ¹ÜÐÔ¼²²¡¡£
    
    4.4 ÌÇÄò²¡¹ý³ÌÖеıí¹ÛÒÅ´«Ñ§¸Ä±ä¡£
    
    ÌÇÄò²¡ÊÇÒ»´óÀàÓÉÒȵºËØ·ÖÃÚȱÏÝºÍ / »òÒȵºËØ×÷ÓÃÕÏ°­Òý·¢µÄÒÔ¸ßѪÌÇΪÌØÕ÷µÄÌÇ´úлÐÔÎÉÂÒÐÔ¼²²¡¡£ÁÙ´²Éϳ£¼û I ÐÍÌÇÄò²¡ºÍ II ÐÍÌÇÄò²¡[40].
    
    I ÐÍÌÇÄò²¡±¾ÖÊÉÏÊÇÒ»ÖÖ×ÔÉíÃâÒßÐÔ¼²²¡£¬»¼ÕßµÄÒȵº ⣨beta£©Ï¸°ûÒòÊÜ×ÔÉíÃâÒßϸ°ûµÄ¹¥»÷¶ø³ÊÏÖÂýÐÔµÄÑ×֢״̬£¨³ÆΪÒȵºÑ×£©£¬ÕâÖÖÂýÐÔÑ×Ö¢¿ÉÒÔ×îÖÕÍêÈ«ÆÆ»µ β ϸ°û£¬Òý·¢ÒȵºËØȱ·¦[41].
    
    ÁÙ´²ÉÏ£¬I ÐÍÌÇÄò²¡»¼ÕßÐèÒª¶¨ÆÚ×¢ÉäÒȵºËؽµµÍÌåÄÚѪÌÇˮƽ[42].×î½üµÄÑо¿±íÃ÷£¬Ò»ÖֺϳɵÄ×éµ°°×·ÂÖÆÆ·£¨ÀàËÆÎҩÎï I-BET151 ¿ÉÒÔÔÚÊÔÑ鶯ÎïÉíÉϱíÏÖ³öÃ÷È·µÄ½µÌÇÁÆЧ¡£I-BET151 ²»½ö¿ÉÒÔÓÐЧ×èֹСÊóµÄÒȵºÑ×£¬¶øÇÒ¿ÉÒÔ¶ÔÒѾ­·¢ÉúµÄÒȵºÑ×¾ßÓÐÖÎÁÆЧ¹û[43].I-BET151 ÓëÒÒõ£»¯ÐÞÊεÄ×éµ°°×ÀàËÆ£¬¿ÉÒÔÄ£ÄâÒÒõ£»¯µÄ×éµ°°×½á¹¹¸ÉÈÅäå½á¹¹Óòµ°°× Brd4 ¶ÔÒÒõ£»¯±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎÃÜÂëµÄ½â¶Á£¬²¢½è´Ë×èÖ¹ÒÒõ£»¯¶Ô»ùÒòµÄ»î»¯[44].³ý´ËÖ®Í⣬JQ1 Ò²¿ÉÒÔÆðµ½ Brd4 ÀàËÆÎïµÄÒÖÖƼÁ×÷Óã¬Ò²Äܹ»ÓÃÀ´×èÖ¹ Brd4 ÓëÒÒõ£»¯×éµ°°×µÄ½áºÏ[45].
    
    I-BET151 Ò©Îﻹ»áÔö¼Ó¿¹Ñ×Ö¢ÎïÖʵıí´ï[46].Brd4 Öк¬ÓÐ 110 ¸ö°±»ùËá²Ð»ùµÄëĶÎÒÔÕýÏò´®½ÓµÄÁ½¸öÄ£¿é BDI ºÍ BDII ×é³ÉµÄäå½á¹¹Óò£¨bromodomain£©£¬¾­ÒÒõ£»¯ÐÞÊεÄ×éµ°°×¿ÉÒÔͨ¹ýäå½á¹¹ÓòµÃµ½Ê¶±ð¡£ÕâÖֽṹҲ´æÔÚÓÚ BET µ°°×¼Ò×åµÄÏà¹Øµ°°× BRD2 ºÍ BRD3 ÖÐ[47].ÀûÓþßÓи߶ÈÑ¡ÔñÐÔµÄÈ˹¤ºÏ³ÉµÄÞ׿¹¼Á I-BET »ò JQ1 µÈ×è¶Ïäå½á¹¹ÓòÓëÒÒõ£»¯×éµ°°×µÄ×÷ÓÿÉÒÔ×è¶Ï BET µ°°×ÓëȾɫÖʵĽáºÏ¡£Òò´Ë JQ1 ºÍ I-BET ¿ÉÒÔÓ°Ïì°üÀ¨ IL-12¡¢IL-6 ÔÚÄÚµÄÖÚ¶àÑ×Ö¢Òò×ӵĻùÒò±í´ï¡£
    
    II ÐÍÌÇÄò²¡³£¼ûÓÚ³ÉÈËÖУ¬Ö÷ÒªÊÇÓÉÓÚ»úÌå¶ÔÒȵºËصĵֿ¹×÷ÓÃËùÖÂ[48].ÒÑÖªµÄ II ÐÍÌÇÄò²¡ÖÐÒȵºËØ·ÖÃÚµÄ×è¶Ï»úÖÆ°üÀ¨ÓɸßѪÌÇ¡¢¸ßѪ֬ºÍÑõ»¯Äæ¾³¹²Í¬ÒýÆðµÄ»ýÀÛËðÉË¡£ÆäÖУ¬Ñõ»¯Ñ¹Á¦ºÍÑõ×ÔÓÉ»ù±»ÈÏΪ»áÖ±½ÓÓ°Ïì DNA ¼×»ù»¯ºÍ×éµ°°×µÄ×éÖ¯£¬½ø¶øÓ°Ïì¶àÖÖ»ùÒòµÄ±í´ï[49,50].
    
    4.5 Éñ¾­ÍËÐÐÐÔ¼²²¡Öеıí¹ÛÒÅ´«Ñ§¡£
    
    ¾­¹ýÊýÊ®ÄêµÄµÄÑо¿·¢ÏÖ£¬°üÀ¨°¢×Ⱥ£Ä¬Ö¢¡¢ÅÁ½ðÉ­¼²²¡¡¢¸¥ÀïµÂÀïÏ£¹²¼Ãʧµ÷×ÛºÏÕ÷¡¢´àÐÔ XȾɫÌå×ÛºÏÕ÷¡¢ºàÍ¢¶ÙÊϼ²²¡ºÍ¼¹ËèСÄÔ¹²¼Ãʧµ÷Ö¢µÈÉñ¾­ÍËÐÐÐÔ¼²²¡µÄ·¢Éú¼°·¢Õ¹¾ùÓë±í¹ÛÒÅ´«Ñ§±ê¼ÇµÄ¸Ä±äÓйØ[51-53].
    
    4.5.1 °¢×Ⱥ£Ä¬Ö¢Öбí¹ÛÒÅ´«Ñ§¸Ä±ä¡£
    
    °¢×Ⱥ£Ä¬Ö¢£¨AD£©£¬ÓÖ³ÆÀÏÄê³Õ´ôÖ¢£¬ÊÇÒ»ÖÖ³£¼ûÓÚÖÐÀÏÄêÈËȺÖеÄÉñ¾­ÍËÐÐÐÔ¼²²¡¡£¸Ã²¡¿ÉËæ×Åʱ¼äµÄÍÆÒƶø¶ñ»¯£¬Ä¿Ç°ÉÐȱ·¦ÓÐЧµÄÖÎÁÆÊֶΡ£´ó¶àÊý AD »¼ÕßÊܵ½Ó°ÏìµÄ´óÄÔÇøÓò³öÏÖ°ûÍâµí·Û×´³ÁµíÎ³ÆΪÀÏÄê°ß£¨SP£©ºÍÉñ¾­ÔªÄÚµÄÁ×Ëữ tau µ°°×µÄ»ýÀÛ£¬³ÉΪÉñ¾­ÏËά¾À²ø½á£¨NFT£©[54].
    
    ÔçÀÏËØ»ùÒòµÄÍ»±ä¿ÉÒý·¢Ôç·¢ÐÔ³Õ´ô£¨»¼ÕßÄêÁä <65£©¡£È»¶ø£¬´ó²¿·Ö AD »¼Õߣ¨95%-98%£©¶¼Êdzٷ¢ÐÔ³Õ´ô£¬ÊÇÓÉ°üÀ¨»ùÒò¡¢»·¾³ºÍËæ»úµÄÒòËصȵĸ´ÔÓ×÷ÓÃËùÒýÆðµÄ[55].ÔÚÕâÀà AD »¼ÕßÖУ¬»ùÒòºÍ»·¾³Ï໥×÷ÓÃÓйصıí¹ÛÒÅ´«ÐÞÊÎÎÉÂÒÔÚ¼²²¡¹ý³ÌÖаçÑÝÁËÖØÒª½ÇÉ«[55].
    
    ÀûÓÃϸ°ûÅàÑøºÍ¶¯ÎïÄ£Ð͵ÄÑо¿·¢ÏÖ£¬ËÀÓÚAD µÄ»¼ÕßÄÔÄÚ³öÏÖ 5-meC ºÍ 5-hmeC µÄÕûÌåˮƽ½µµÍµÄÏÖÏó[56,57],ͬʱ£¬ò¨Ò¶Ï¸°ûÖÐ H3 ÒÒõ£»ù»¯Ë®Æ½½µµÍ[58],×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ù»¯×ªÒÆø HDAC6 ºÍHDAC2 µÄˮƽÉý¸ß£¬ÕâÖָıäÊ×ÏȻᵼÖ tau Á×ËữˮƽµÄÉý¸ß[59,60].Òò´Ë£¬ÔÚ AD ¶¯ÎïÄ£ÐÍÖУ¬Ê¹ÓÃ×éµ°°×È¥ÒÒõ£»ùתÒÆøÒÖÖƼÁ£¨histone deacetylaseinhibitor,HDACi£©´¦Àí£¬¿É±íÏÖ³ö¼²²¡µÄ»º½âºÍ¼ÇÒäÁ¦²»Í¬³Ì¶ÈµÄ»Ö¸´[61].´ËÍ⣬ÔÚ AD »¼ÕßÖУ¬Ò»Ì¼µ¥Î»´úлÊÜËð¿ÉÖ±½ÓÓ°Ïì DNA ¼×»ù»¯Ë®Æ½[62].
    
    Ä¿Ç°£¬ÔÚ AD ¶¯ÎïÄ£ÐÍÖÐʹÓù㷺ÐÔ HDACi,Èç±ûÎìËá[63]¡¢Çú¹ÅÒÖ¾úËØ A[64]ºÍ¶¡ËáÄÆ[65]µÈ£¬ÒÔ¼°¾ßÓÐÌØÒìÐ﵀ HDACi Èç MS275[66]ºÍ W2[67]¾ù¿ÉÓ°Ïì×éµ°°×ÐÞÊÎ×´¿ö£¬ÓÐÖúÓÚ»º½âÊÔÑ鶯ÎïµÄ ADÖ¢×´[63-69].
    
    4.5.2 ÅÁ½ðÉ­¼²²¡Öбí¹ÛÒÅ´«Ñ§¸Ä±ä¡£
    
    ÅÁ½ðÉ­¼²²¡£¨PD£©Êǽö´ÎÓÚ AD µÄµÚ¶þ´óÀàÉñ¾­ÍËÐÐÐÔ¼²²¡£¬ÁÙ´²ÉϱíÏÖΪ¾²Ö¹ÐÔÕð²ü¡¢½©Ó²ºÍÔ˶¯³Ù»º¡¢×Ë̬²»ÎÈ[70]ºÍ·ÇÔ˶¯ÐÔ±íÏÖÖ¢×´£¬°üÀ¨ÈÏÖªÕÏ°­ºÍ˯ÃßÕÏ°­µÈ¡£²¡ÀíѧÉÏ£¬PD ±íÏÖΪÉñ¾­ºÚÉ«ËصĶªÊ§£¬°üÀ¨ºÚÖÊÖеĶà°Í°·ÄÜÉñ¾­Ôª[71].
    
    ¾¡¹ÜʹÓÃ×óÐý¶à°ÍºÍ¶à°Í°·ÄÜÖÎÁÆ·½·¨¿ÉÒÔ¸ÄÉÆ PD µÄһЩ֢״£¬µ«Ä¿Ç°ÈÔȻûÓÐÒ»ÖÖÓÐЧµÄ·½·¨ÄÜ×èÖ¹ PD µÄ·¢Õ¹½ø³Ì[72].
    
    ´óÁ¿µÄÑо¿±íÃ÷£¬PD µÄ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊμ¯ÖÐÔÚPD »ùÒòµÄÆô¶¯×Ó²¿Î»¼×»ù»¯ÎÉÂÒ[73].ÆäÖУ¬×÷Ϊ×îÔç·¢ÏÖµÄ PD »ùÒòµÄ SNCA »ùÒò[74],Æä±àÂë α-Í»´¥ºËµ°°×¡£ÔÚ PD »¼ÕߵĺÚÖÊÇø¹Û²ìµ½ SNCA »ùÒòµÄ¼×»ù»¯Ë®Æ½½µµÍ[75].´ËÍ⣬α-Í»´¥ºËµ°°×µÄòüºÏ¼Á DNMT1 µÄˮƽҲ³ÊϽµÇ÷ÊÆ[76].Ñо¿±íÃ÷£¬Ò»Ð© HDACi ¿É×÷ΪÉñ¾­±£»¤¼ÁÀ´×èÖ¹ÓÉ α-Í»´¥ºËµ°°×½éµ¼µÄÉñ¾­Ôª¶¾ÐÔ£¬Èç±ûÎìËá[77]¡¢¶¡ËáÄÆ[78-80]¡¢vorinostat[81]ºÍ AK-1[82]µÈ¡£
    
    ÒÔ¶¯ÎïΪÑо¿Ä£Ð͵ÄÊÔÑé±íÃ÷£¬¶Ô±©Â¶ÔÚ³ý²Ý¼ÁÖеÄСÊóµÄºÚÖÊÉñ¾­Ôª½øÐзÖÎö£¬Æä α-Í»´¥ºËµ°°×תÒÆÖÁϸ°ûºË²¢Óë×éµ°°×½áºÏ[83].¶øÔÚ¶Ô¹ûÓ¬µÄÑо¿Öз¢ÏÖ£¬α-Í»´¥ºËµ°°×½éµ¼Ï¸°ûºËÖеÄÉñ¾­Ôª¶¾ÐÔ£¬²¢Ö±½ÓÓë H3 ½áºÏÇÒÒÖÖÆ×éµ°°×ÒÒõ£»¯£¬α-Í»´¥ºËµ°°×µÄ¶¾ÐÔ¿ÉʹÓö¡ËáÄÆ»ò vorinostat ½µ½â[81].
    
    ×éµ°°×ÒÒõ£»¯×ªÒÆø 2 µÄÑ¡ÔñÐÔÒÖÖÆ×÷ÓÿÉÔÚÓÉ α-Í»´¥ºËµ°°×½éµ¼µÄ¶¾ÐÔÖз¢»Ó×÷ÓÃ[82].´ËÍ⣬´óÁ¿µÄÑо¿±íÃ÷£¬HDACi ¶ÔÉñ¾­ÔªÉÏÓÕµ¼µÄÉñ¾­¶¾ËØËðº¦Óб£»¤×÷ÓÃ[84].
    
    4.5.3 ÈýºËÜÕËáÀ©ÔöÓйصÄÉñ¾­-¼¡ÈâÍËÐÐÐÔ¼²²¡Óë±í¹ÛÒÅ´«Ñ§¡£
    
    ºàÍ¢¶Ù¼²²¡¡¢¼¹ËèСÄÔ¹²¼Áʧµ÷¡¢Ç¿ÖÆÐÔ¼¡ÓªÑø²»Á¼¡¢¸¥ÀïµÂÀïÏ£¹²¼Áʧµ÷¡¢´àÐÔ X ȾɫÌå¼°ÆäÏà¹ØµÄ¼²²¡Êdz¤ÆÚÀ§ÈŹú¼Êҽѧ½çµÄÓëÈýºËÜÕËáÖظ´ÐòÁÐÀ©ÔöÏà¹ØµÄ¼²²¡[1,85-87].
    
    ×î½üµÄÑо¿±íÃ÷£¬ÕâЩ¼²²¡¹ý³ÌÖаéËæ×űí¹ÛÒÅ´«Ñ§ÐÞÊεķ½Ê½¸Ä±äºÍÖظ´ÐòÁÐÖظ´ÊýÄ¿µÄÔö¼Ó¡£Æù½ñҽѧ½ç¶ÔÉÏÊö¼²²¡µÄ¸ÉÔ¤ºÍÖÎÁÆÊøÊÖÎ޲ߡ£ÈËÃÇÆÕ±é¼ÄÏ£ÍûÓÚÀûÓÿÉУÕý±í¹ÛÒÅ´«ÐÞÊλ¯ºÏÎï¶ÔÕâÀàÖØ´ó¼²²¡½øÐÐÓÐЧµÄ¸ÉÔ¤»òÖÎÁÆ[88,89].
    
    4.5.3.1 ¸¥ÀïµÂÀïÏ£¹²¼Ãʧµ÷£¨Friedreichs ataxia,FRDA£©Óë±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ FRDA ÊÇÒ»ÖÖ³£È¾É«ÌåÒþÐÔÉñ¾­ÍËÐÐÐÔÏßÁ£ÌåÎÉÂÒ¼²²¡£¬Ö÷ÒªÓÉÔÚ FXN »ùÒòÉϵĵÚÒ»¸öÄÚº¬×ÓÉ쵀 GAA Öظ´ÐòÁÐÀ©ÔöÒýÆð[86,87,90].Õý³£ÈËÌåÄÚµÄ GAA Öظ´ÐòÁÐÊý²»³¬¹ý43 ¸öÖظ´µ¥Î»£¬¶ø»¼ÕßÌåÄÚµÄ GAA Öظ´ÐòÁÐÊý¶à´ï 1 700£¨44-1 700£©[91].
    
    GAA Öظ´ÐòÁÐÀ©Ôöµ¼ÖÂÏßÁ£Ìåµ°°× Frataxin µÄ±í´ïÁ¿½µµÍ[92],¹ÊʹÓÃÄܹ»ÓÕµ¼ Frataxin ±í´ïµÄÒ©ÎïÌá¸ß Frataxin µÄ±í´ïÁ¿¶ÔÓÚÖÎÁƸò¡ÓÐÒæ¡£×î½üµÄÑо¿±íÃ÷£¬FXN »ùÒò³ÁĬÓë±í¹ÛÒÅ´«Ñ§µÄ¿ØÖÆÓÐ×ÅÃÜÇеĹØϵ¡£ÔÚ FRDA »¼ÕßÖУ¬DNA ¼×»ù»¯Ë®Æ½Éý¸ß£¬Òò´Ë£¬ÓÐÈËÌá³öʹÓÃÈ¥¼×»ù»¯Ò©ÎD»î³ÁĬµÄ FXN »ùÒòµÄÉèÏë[93].ºòÑ¡µÄÈ¥¼×»ù»¯Ò©Îï¿ÉΪºËÜÕÀàËÆÎïÈ¥¼×»ù»¯ÒÖÖƼÁºÍ·ÇºËÜÕÀàËÆÎïÈ¥¼×»ù»¯ÒÖÖƼÁ[94].È»¶ø£¬Ä¿Ç°ÉÐȱ·¦ÀûÓà DNA È¥¼×»ù»¯Ò©Îï×÷ΪÖÎÁÆ FRDA ·½·¨µÄ±¨µÀ¡£Ö÷ÒªÊÇÉв»Ê®·ÖÃ÷È· DNA ¼×»ù»¯Óë FXN »ùÒò³ÁĬµÄ¹Øϵ¡£
    
    ÀíÂÛÉϽ²£¬¿ÉʹÓðüÀ¨¶¡ËáÑΡ¢±½¼×õ£°·¸´ºÏÎï BML-210 ºÍ°±»ù±½»¯ºÏÎï[96]µÈ HDAC ÒÖÖƼÁÔö¼Ó×éµ°°×¡¢×ªÂ¼Òò×ÓºÍÆäËûת¼Ïà¹Øµ°°×µÄÒÒõ£»¯Ë®Æ½À´Ó°Ïìת¼ˮƽ[95].¶ø×î½üµÄºÏ³ÉÒ©Îï 109 Ôò¿ÉÄÜÊÇ×îÓÐÏ£ÍûÓÃÓÚÖÎÁÆ FRDA µÄÒ©ÎĿǰÒѽøÈëÁÙ´² I ÆÚÑéÖ¤[97],³ý´ËÖ®Í⣬¿¹Ô­ RNAs£¨agRNAs£©Ò²ÓÐÍûÓÃÓÚFRDA µÄ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§ÖÎÁÆ¡£agRNAs ÊÇһЩ 19 bp µÄRNAs,¿ÉÒÔ°ÐÏò×÷ÓÃÓÚ FXN »ùÒòµÄÆô¶¯×ÓÇø[98].
    
    Òò´Ë£¬ÓÐÍûʹÓà agRNAs °ÐÏò¼¤»î FXN »ùÒò±í´ï¡£
    
    4.5.3.2 ´àÐÔ X ȾɫÌå×ÛºÏÕ÷£¨FXS£©¡£
    
    ´àÐÔȾɫÌå ×Û ºÏ Õ÷£¨Fragile X Syndrome,FXS£© ÊÇ ÓÉ ÓÚ XȾɫÌåÉÏÒ»¶ÎÈýºËÜÕËáÖظ´ÐòÁÐÀ©ÔöÒý·¢µÄ×ÛºÏÕ÷[1,85].FXS »¼Õßϸ°ûÄÚ FMR1 »ùÒòµÄ 5' UTR ÇøµÄ CGG Öظ´ÐòÁÐÀ©ÔöÊý´óÓÚ 200 ¸öÖظ´µ¥Î»Ö®ºó¼´¹Ø±Õ FMR1 »ùÒòµÄ±í´ï£¬Ôì³ÉÏàÓ¦»ùÒò²úÎïȱʧ¡£
    
    ²¡»¼¸öÌåÔçÆÚÉñ¾­ÏµÍ³·¢Óý»áÒò´ËÊÜÀÛ£¬³öÏÖÃ沿ÒìÐΡ¢ÐÐΪÕÏ°­ºÍÈÏÖªÀ§ÄÑ[99,100].FXS ÔÚÄÐÐÔÖеķ¢²¡ÂÊÃ÷ÏÔ¸ßÓÚÅ®ÐÔ£¬·Ö±ðΪÍò·ÖÖ®ËÄ£¨0.04%£©ºÍÍò·ÖÖ®¶þµãÎ壨0.025%£©[99,101],Õâ¿ÉÄÜÓëÅ®ÐÔÌåÄÚº¬ÓÐÒ»¸ö·ÇÀ©ÔöÐ﵀ FMR1 µÈλ»ùÒòÓйØ[99].
    
    ÏÖÔÚÈÏΪ´àÐÔ X ȾɫÌå×ÛºÏÕ÷»¼ÕßÌåÄÚ FMR1»ùÒò³ÁĬÓë CGG Öظ´ÐòÁÐÇøÒÔ¼°ÆäÉÏÓ뵀 CpG µºµÄÒì³£¼×»ù»¯ÓйØ[102,103].Ñо¿·¢ÏÖ£¬¾ø´ó¶àÊý»¼Õß CGG Öظ´ÐòÁÐÇøµÄ“CpG µº”ÒÔ¼°ÆäÉÏÓεÄÆô¶¯×ÓÇø¶¼³Ê¸ß¶È¼×»ù»¯×´Ì¬[103-105].Òò´Ë£¬ÕâЩ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§±ê¼Ç½«»á±»ÓÃ×÷Ò»ÖÖÐÂÐ͵ĴӿØÖÆÉÏÇø·ÖÄÐÐÔºÍÅ®ÐÔ»¼ÕßµÄ DNA Õï¶Ï·½Ê½[106].
    
    5¡¢»ùÓÚ±í¹ÛÒÅ´«Ñ§»úÖƵÄÉúÎï¼¼ÊõºÍÒ©ÎïµÄÑз¢¡£
    
    ÔÚ¹ýÈ¥µÄ 20 ÄêÀΧÈÆ DNA ¼×»ù»¯ÐÞÊΡ¢×éµ°°×·­ÒëºóÐÞÊιý³ÌÖд߻¯¼ÁÕ¹¿ªµÄÒÖÖƼÁɸ²éµÄÒ½Ò©ÉúÎï¼¼ÊõÑз¢È¡µÃÁ˳¤×ãµÄ½øÕ¹¡£Ä¿Ç°£¬ÒѾ­µÃµ½ÁËÒ»´óÅúÓÐÍûÓÃÓÚÖ×ÁöºÍ°©Ö¢±í¹ÛÒÅ´«ÖÎÁƵÄÐÞÊÎøÒÖÖƼÁ£¨±í 1£©¡£Óë´Ëͬʱ£¬»ùÓÚС·Ö×ӷDZàÂë RNA ±í¹ÛÒÅ´«×÷ÓûúÖÆµÄ RNA ¸ÉÈż¼ÊõÒ²ÈÕÕéÍêÉÆ£¬²¢Òѱ»ÓÃÓÚ¶Ôδ֪»ùÒò¹¦ÄܵÄ̽²éµÄ»ù´¡Ñо¿ºÍ¶ÔÖî¶à°©Ö¢µÄ¸ÉÔ¤ºÍÖÎÁÆʵ¼ù¡£
    
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