Ｍｉｃｒｏ ＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）是一种内源性、非编码的单链小分子ＲＮＡ，长度为２１～２５ｎｔ（少数小于２０ｎｔ）〔１〕。人类Ｌｅｔ－７ｍｉＲＮＡ家族包括Ｌｅｔ－７ａ－１、７ａ－２、７ａ－３、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、ｆ７－１、７ｆ－２、７ｇ、７ｉ、ｍｉＲ－９８和ｍｉＲ－２０２等，是细胞完全分化的标记。大量研究证实Ｌｅｔ－７家族绝大部分成员在肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、乳腺癌、喉癌细胞、结肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤中的表达水平显着下调，其中Ｌｅｔ－７ａ下调最为明显，且肺癌和乳腺癌细胞中Ｌｅｔ－７ａ的表达水平与患者的生存时间呈正相关〔３－７〕。
Ｌｉｎ２８有一个ＲＮＡ结合区域和２个逆转录病毒类型的ＣＣＨＣ锌指结构，其定位主要在细胞质，有同源异构体Ｌｉｎ２８Ａ和Ｌｉｎ２８Ｂ。研究发现在哺乳动物的早期胚胎干细胞中，Ｌｉｎ２８表达十分丰富，而在成熟细胞中Ｌｉｎ２８的含量极低或缺失。
将Ｌｉｎ２８与其他３个因子Ｎａｎｏｇ、Ｏｃｔ－４和Ｓｏｘ－２联合转入到人体上皮细胞中，可共同作用将其重塑为多能干细胞，有力说明了Ｌｉｎ２８具有维持细胞未分化状态的功能。肿瘤干细胞不仅是肿瘤的起源，而且与肿瘤的进展、转移、治疗的耐受性以及肿瘤正规治疗后复发等均相关。当诱导干细胞分化后，发现Ｌｉｎ２８的表达水平下降。研究发现作为干细胞指标的Ｌｉｎ２８与肿瘤干细胞特性的维持和ｍｉＲＮＡ Ｌｅｔ－７的加工成熟等具有重要的相关性。
普遍认为，Ｌｉｎ２８和Ｌｅｔ－７是一对相互抑制和负向调控的因子，故被称为双向负反馈轴或调节环。本文对近年Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的分子作用机制和相关影响因子的研究进展作一简述。
１ Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的分子作用机制
Ｌｅｔ－７前体有２个不同的与Ｌｉｎ２８结合的区域。第２个区域包括干前因子和干前因子环，Ｌｅｔ－７前体旋转结构可减少与Ｌｉｎ２８的结合点；另一个是位于Ｌｅｔ－７前体３＇ＧＧＡＧ，虽然所有前因子序列不多，如没有干前因子和干前因子环，Ｌｅｔ－７家族仍可保存ＧＧＡＧ四核苷酸区，显示ＧＧＡＧ是独立结合区。在减少邻近核苷酸或增加ＣＳＤ结合区距离情况下对Ｌｉｎ２８结合无影响。这２个独立结合区也解释了Ｌｅｔ－７变化的链状序列和Ｌｉｎ２８结合高度特异性和亲和性。
Ｌｉｎ２８和Ｌｅｔ－７相互作用范围确保抑制Ｌｅｔ－７加工。Ｌｉｎ２８结合体可能通过２条途径调节Ｌｅｔ－７前体：①Ｌｉｎ２８担任成熟的双链融解楔子，并弯曲Ｌｅｔ－７前体ＧＧＡＧ区使其本身在一条线上形成特殊结构，结果导致Ｄｉｃｅｒ不能正确识别它的作用底物；利用Ｌｉｎ２８的ＣＣＨＣ×２结合区（ＣＣＨＣ×２主体区）和穿过ＣＳＤ域间链结区Ｎ终端区，Ｌｉｎ２８可能会撞击Ｄｉｃｅｒ双链区域并掩盖其中一个分裂区。
Ｌｉｎ２８和Ｌｅｔ－７的高分辨率晶体状结构。Ｌｉｎ２８的ＣＳＤ区域和ＣＣＨＣ×２区域与ＲＮＡ的２个单链相互作用。前Ｅ环回路包括ＣＳＤ局部突起，可以广泛接触前Ｅ环回路周，功能如领带环绕后形成环后的领带结。不同的复合物最常见是缩短ＣＳＤ和ＣＣＨＣ×２之间的链接和可预期的灵活性。ＲＮＡ的序列和结构导致Ｌｅｔ－７前因子与ＣＳＤ的特异性结合。Ｌｉｎ２８的ＣＳＤ区域和Ｌｅｔ－７干前Ｅ环的详细分析显示ＲＮＡ序列和构造之间的特异性。
Ｚｎ区 和Ｌｅｔ－７前体的相互作用。Ｌｉｎ２８的ＣＣＨＣ区域为与底物的小数量核苷酸最大化提供有利因素。ＧＧＡＧ和ＣＣＨＣ×２的结合，形成独特的ＲＮＡ骨干。ＣＣＨＣ×２区域结构和大多数有利相互作用的结构一样，除了Ｌｅｔ－７ｇ前体ＥＭ区的２个非晶体结构之间有轻微差异。Ｌｉｎ２８和Ｌｅｔ－７前体全程相互作用。
２ Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的相关影响因子
２．１原癌基因Ｃ－ｍｙｃ
人Ｃ－ｍｙｃ基因定位于第８条染色体上，包括２个内含子和３个外显子。Ｃ－ｍｙｃ对细胞具有双重作用，一方面可刺激细胞增殖，另一方面促进细胞凋亡。研究认为结肠癌、宫颈癌、胃癌、鼻咽癌、喉癌、乳腺癌及霍奇金病等都有ｍｙｃ基因扩增或过度表达〔６〕。Ｌｉｎ２８、Ｌｅｔ－７、Ｃ－ｍｙｃ三者共同构成复杂的负反馈调节环。
Ｃ－ｍｙｃ调节Ｌｉｎ２８导致Ｌｅｔ－７受到抑制但不会影响其转录的表达。Ｌｉｎ２８高表达抑制Ｌｅｔ－７，导致Ｌｅｔ－７低表达，Ｌｅｔ－７对Ｌｉｎ２８和Ｃ－ｍｙｃ起反馈抑制调节作用〔７〕。
２．２癌基因Ｒａｓ
Ｒａｓ基因是在细胞恶变过程中起引发作用的原癌基因．其表达蛋白为ｒａｓ蛋白，又称为ｒａｓ－ｐ２１。ＲＡＳ基因家族包括Ｈ－ｒａｓ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ３种家族成员，分别来源于人膀胱癌、肺癌、神经母细胞瘤细胞株。
Ｈ－Ｒａｓ过度表达导致鼻咽癌发生和发展。ｒａｓ－ｐ２１在与ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ通路间存在相互作用。Ｒａｓ主 要 通 过Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ和ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫｔ３条通路介导肿瘤发生。Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７与原癌基因Ｒａｓ的３＇ＵＴＲ结 合，负 调 控Ｒａｓ表 达。
Ｌｅｔ－７与Ｒａｓ呈负调节，Ｌｅｔ－７负调节Ｌｅｔ－６０／Ｒａｓ，经过ＲＥＴ／ＰＴＣ－Ｒａｓ－ＢＲＡＦ有丝分裂原蛋白激酶通路，担任肿瘤抑制基因功能〔７－８〕。
２．３癌基因高迁移率族蛋白
高迁移率族蛋白 （ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ＡＴ－ｈｏｏｋ ２，ＨＭＧＡ２）表达在干细胞和许多肿瘤细胞，包括许多肿瘤起始细胞，但在正常人类躯体细胞不表达。在许多肿瘤中，ＨＭＧＡ２过度表达和肿瘤较差的预后以及肿瘤的转移有关〔９〕。研究显示ＨＭ－ＧＡ１、ＨＭＧＡ２和肿瘤切除术后的基底修复有关，主要保护肿瘤细胞ＤＮＡ免受 化 疗 损 害〔１０〕。在ＭＭＳ介导ＤＮＡ损伤后，ＨＭＧＡ２具有很好保护人类ＵＴＣ细胞修复的功能，显示ＨＭＧＡ２在不同范围肿瘤细胞具有保护功能。并且根据ＭＭＳ破坏的ＤＮＡ条带，ＨＭＧＡ２在Ｓｅｒ４２８和Ｓｅｒ２９６引起ＡＴＲ和ＣＨＫ１的高度磷酸化，支持ＨＭＧＡ２阻碍高度磷酸化的目前观察，并在Ｔｈｒ２６０９和Ｓｅｒ２０５６位置在阿霉素介导ＤＮＡ作用下破坏延长依赖ＤＮＡ的蛋白Ｋ酶催化亚群（ＤＮＡ－ＰＫＣ）〔１１〕。Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７与ＨＭＧＡ２的３＇ＵＴＲ结合，负调控ＨＭＧＡ２表达。
２．４ ＲＥ１沉默转录因子
ＲＥ１沉默转录因子（ＲＥＳＴ）是一种肿瘤抑制基 因，能 够 抑 制 一 种 名 为ｍｉｃｒｏＲＮＡ－２１或 者ｍｉＲ－２１的特定小ＲＮＡ分子。ＲＥＳＴ具有维持胚胎干细胞的自我更新能力，也就是细胞克隆更多自己的能力，同时ＲＥＳＴ保持了胚胎干细胞的多能性，即胚胎干细胞分化为体内任何种类细胞的能力。ＲＥＳＴ广 泛存在于无神经组 织 包 括 结 肠 上皮〔１２〕。组织如缺乏ＲＥＳＴ的表达，会为肿瘤细胞的演变提供有利条件〔１３〕。Ｌｉｎ２８是ＲＥＳＴ的直接转录目标，失去ＲＥＳＴ调控将导致Ｌｉｎ２８上调。
２．５核糖核酸内切酶－Ⅲ：Ｄｒｏｓｈａ酶和Ｄｉｃｅｒ酶
Ｄｉｃｅｒ是核糖核酸内切酶－Ⅲ（ＲＮａｓｅ－Ⅲ），是一个相对分子质量约２００ ０００的多结构域蛋白质，是ＲＮａｓｅ－Ⅲ家系蛋白中结构最复杂的蛋白，通常含有６个结构域：１个ＲＮＡ解旋酶－ＤＥＸＨ盒子、２个ＲⅢ和１个ｄｓＲＮＡ结合结构域、１个结合ｄｓＲ－ＮＡ末端的折叠的ＤＵＦ２８３、１个含结合ｄｓＲＮＡ折叠的ＤＵＦ２８３、１个 结 合ｄｓＲＮＡ末 端 的ＰＡＺ。
Ｄｉｃｅｒ酶是一种多结构域的ＲＮａｓｅＩＩＩ蛋白。包含１个ＲＮＡ解旋酶 结构域、１个ＰＡＺ结 构 域、１个ＤＵＦ２８３结构域、１个双链ＲＮＡ结合域（ｄｓＲＢＤ）和２个ＲＮａｓｅｎｌ域。Ｄｉｃｅｒ比ＲＮａｓｅⅢ家族其他成员多１个ＰＡＺ结构域，该结构域对酶的功能起着重要作用。
Ｄｒｏｓｈａ是ＲＮａｓｅ－Ⅲ家族成员，Ｄｒｏｓｈａ主要存在于细胞核内，具有２个ＲＮａｓｅ－Ⅲ结构域和１个ｄｓＲＢＤ、１个功能未知的氨基酸末端延伸区域。近来 研 究 发 现，Ｄｒｏｓｈａ和Ｄｉｃｅｒ在 成 熟 的ｍｉＲＮＡ两 端，ｍｉＲＮＡ的 形 成 过 程 中 需 要 作 为ＲＮａｓｅ－Ⅲ家族成员的２种酶Ｄｒｏｓｈａ和Ｄｉｃｅｒ催化，Ｄｉｃｅｒ酶与Ｄｒｏｓｈａ酶对ｍｉＲＮＡ的产生共同起作用。
Ｄｒｏｓｈａ酶定位在细胞核内，而Ｄｉｃｅｒ酶则定位在细胞质起作用。ｍｉＲＮＡ基因在细胞核内主要转录后产生ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ，ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ在核内再经加工成合成约７０ｎｔ的ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ。Ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ被转运出核，在细胞质中被Ｄｉｃｅｒ酶和其他因子作用，加工后合成２２ｎｔ的ｍｉＲＮＡ〔１５〕。最近研究表明，Ｄｉｃｅｒ和Ｄｒｏａｈａ表达量改变与肿瘤发生有关，在肺癌等肿瘤中均有改变〔１６－１７〕。
２．６细胞核因子酉乙蛋白
细胞核因子酉乙蛋白（ＮＦ－κＢ）是一种由２个Ｒｅｌ蛋白单体组成的二聚物转录因子。在Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７轴中，Ｌｉｎ２８Ｂ已被证明是ＮＦ－κＢ和Ｍｙｃ的直接转录基因〔６，１８〕。ＮＦ－κＢ在许多肿瘤中活跃，也可以被化疗药或类肿瘤性炎症激活，是一种有效治疗癌症的合适靶基因。
ＮＦ－κＢ可以调节Ｌｉｎ２８Ｂ，也可 以 直 接 刺 激Ｃ－ｍｙｃ转录提高间质转化（ＥＭＴ）〔１９〕。通过激发各种转录因子（Ｓｎａｉｌ、ＺＥＢ１、ＺＥＢ２、Ｔｗｉｓｔ），ＮＦ－κＢ可以压抑Ｅ２钙黏附素基因的转录功能，也可以提高ＥＭＴ ２个关键性因子波形蛋白和ＭＭＰ－９的转录功能〔２０〕。并且，ＮＦ－κＢ在其他许多途径对肿瘤扩展、血管再生和化疗耐受性提高干扰，所以，在使用二甲双胍治疗癌症干细胞、ＥＭＴ和化疗耐受性时，降低ＮＦ－κＢ活性提示可能被证明是一个特别合适的互补策略。
Ｌｅｔ－７家族被认为是肿瘤干细胞及其特异性间质转化、化疗耐受性关键中介控制因子，这一点已在大量具有侵袭性恶性肿瘤中得到证实。ＮＦ－κＢ和Ｍｙｃ是Ｌｉｎ２８Ｂ关键性转录激活剂，抑制Ｌｉｎ２８Ａ／Ｌｉｎ２８Ｂ活性可以提高Ｌｅｔ－７表达，这在肿瘤治疗中具有重要作用。
３ Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的应用前景
临床上恶性肿瘤的治疗包括手术切除、放疗、化疗以及生物分子靶向治疗，生物分子靶向治疗在肿瘤综合治疗中发挥着日渐重要的作用。Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环的下游靶基因多数还不明确，进一步研究Ｌｉｎ２８／Ｌｅｔ－７调节环及其靶基因的相互关系在肿瘤中的发生、发展中的具体作用机制，有可能是癌症治疗的新起点。
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