慢性阻塞性肺疾病的病理特征与发病机制研究

　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前惟一一种发病率和病死率均持续增高的疾病,严重影响人类健康。近年来对COPD发病机制、流行病学、诊断等多方面的研究已取得了实质性进步,但COPD依然是困惑人类和医学界的世界性难题。目前普遍认为,有害物质或感染引发肺内炎症导致COPD的病理生理改变,而肺实质、气道、肺血管的慢性炎症是其特征改变,其基本病理变化是气道及血管重塑。本研究就COPD肺血管重塑与过氧化物酶体增殖物激活受体亚型(PPARγ)、Toll样受体(TLRs)表达的关系进行综述。

　　1、COPD气道病变

　　COPD的特征是不完全可逆并呈进行性进展的气道气流受限,病理变化表现为肺气肿、末梢气道疾病和慢性支气管炎。COPD的发病机制尚不完全清楚,大体包括3个方面。慢性气道炎症:多种炎性细胞、细胞因子和炎症递质参与了COPD的形成;氧化-抗氧化作用失衡:氧化应激导致气道和肺实质的损害。

　　蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡:最新研究显示,细胞慢性损伤的原因可能是抗蛋白酶α1-AT缺失导致肺内蛋白水解损伤,并且在炎症过程中出现自身蛋白突变。蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡,导致肺组织损伤,促使肺气肿发生。

　　COPD的发生发展是多因素、多环节相互作用的结果。此外,COPD的发病机制尚包括个体易感基因、免疫失衡、肺炎衣原体感染等因素。

　　2、COPD血管病变

　　COPD的另一病理变化为肺血管慢性炎症及炎性损伤修复导致的血管壁重塑。肺血管重塑是指由于受到炎症、低氧及高血流剪应力等损伤因子的刺激,肺血管管壁出现结构改变,表现为管壁平滑肌细胞增生肥大,细胞外基质增多,进而导致肺动脉管壁增厚和管腔狭窄或纤维化,使肺血管阻力增加,导致肺动脉高压。主要有以下3个方面影响COPD肺血管重塑。

　　吸烟:烟草中的有害成分可作用于肺血管,直接刺激内膜弹性纤维、胶原纤维及中膜平滑肌细胞增生,导致血管结构改变;还可使氧自由基产生增多,引发肺小动脉重塑。炎症:长期反复的肺部慢性炎症是COPD的重要致病因素,主要累及气道、肺实质、肺血管。通过刺激炎性细胞、肺血管内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞,产生大量细胞生长因子,使血管发生重塑,进而改变其结构和功能。

　　低氧:慢性低氧是肺血管重塑及肺动脉高压形成的最重要因素,低氧可使活性物质产生增多,致成纤维细胞、平滑肌细胞增生肥大。研究显示,低氧所致肺血管重塑表现在非肌型动脉机化及肌型动脉中膜增厚,但在增殖过程中,凋亡水平并未明显改变。

　　COPD肺血管重塑机制尚未完全明确。研究显示,COPD肺血管重塑包括4种机制。

　　氧化-抗氧化失衡:活性氧物质的增加以及抗氧化物质的减少,干扰蛋白酶-抗蛋白酶系统平衡,致肺实质结构的破坏。

　　基质金属蛋白酶表达增多:吸烟、炎症反应和低氧等因素使肺血管平滑肌细胞及外膜成纤维细胞增生肥大、胶原降解和ECM沉积增加,导致肺血管重塑。肺血管活性递质的改变:有研究表明,在吸烟者中,肺血管壁外膜胶原异常增多,致肺动脉管壁增厚、管腔缩小。

　　细胞因子表达异常:吸烟等有害因素导致多种细胞因子表达异常,在COPD肺血管重塑中具有重要作用。

　　3、COPD与PPAR-γ

　　许多研究显示,PPARγ可以抑制胶原沉积和管壁增厚,并抑制血管炎症和重建过程,在血管重建相关疾病中发挥保护作用。PPARs是一类配体激活的转录因子,属于Ⅱ型核激素受体超家族,包括PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ3种异构体。近年研究显示,PPARs通过反式阻抑机制显著抑制细胞的促炎作用,以此调控炎性反应,其中PPAR-γ作用突出。

　　PPAR-γ相关信号转导途径包括PPAR-γ活化途径、PPAR-γ激活和调节靶基因转录表达途径、PPAR-γ影响其他转录因子及信号途径。

　　最新研究表明,PPARγ可能是一种免疫调节受体,其配体激活后能够调节巨噬细胞活性,抑制促炎因子的分泌,抑制炎性细胞、血管内皮细胞、气道及血管平滑肌细胞的增殖和迁移,具有广泛的抗炎、抗重塑、促凋亡的特性,对维护肺血管结构功能具有重要作用。对野百合碱大鼠肺动脉高压模型研究显示,肺组织内PPARγmRNA及蛋白表达减少,PPARγ激动剂罗格列酮能够降低大鼠肺动脉压力和血管壁增厚。提示PPARγ激动后可抑制血管内皮细胞的激活及炎症反应,抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移,在肺血管内皮功能紊乱及结构重塑机制中具有正向保护作用,在抗血管重塑方面有重要潜在价值。

　　4、COPD与TLR-4

　　TLRs是一类最早发现的天然免疫受体,分布广泛,多数表达于造血干细胞源性细胞上,选择性表达于非造血干细胞源性细胞,尤其外周血白细胞及脾脏中表达明显。

　　其中,TLR4位于细胞表面,可被小分子及抗体激活,配体多为微生物的膜结构。TLRs信号传导通路可激活快速反应基因,进而在机体防御反应中发挥重要作用。目前研究显示,TLR信号传导途径如下:TLRs与配体结合,进而触发下游信号传导,通过级联放大反应诱导转录因子NF-κB等活化,在细胞核内促进促炎基因的转录表达,从而大量释放TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1等细胞因子。目前发现的TLR信号传导通路有MyD88依赖途径、小GPT酶路径、磷脂酰肌醇磷酸途径及非MyD88依赖途径。

　　研究证实,TLR-4在大鼠肺组织中主要分布于血管内皮细胞、气道上皮细胞及平滑肌细胞。研究结果显示,配体与TLRs结合后,经信号传导通路,上调静脉内皮细胞中自身基因的转录表达,进而使内皮细胞IL-1β和IL-8基因转录增加,TNF-α和IL-6蛋白表达上调,从而介导血管非耐受性炎症反应。同时有研究显示,COPD肺血管组织中TLR-4、NF-κB表达水平较对照组明显增高,同时COPD组肺动脉壁及周围炎性细胞浸润程度也明显增加,而且与TLR-4、NF-κB水平呈正相关。综上提示TLR-4参与了肺动脉血管炎症反应,起促炎作用,同时TLR-4可能与平滑肌增生、胶原沉积、血管壁增厚、管腔狭窄等肺血管重塑的病理生理改变有关。

　　5、展望

　　目前已有大量实验证实,PPAR-γ能减轻急、慢性炎症反应,是抑制炎症反应的潜在作用点。有研究表明,PPAR-γ激动剂罗格列酮可抑制肺血管平滑肌细胞的增殖,抑制血管重塑。但目前尚不能将之应用于临床。首先,PPAR-γ抑制炎症反应机制尚待进一步研究;其次,机体是一个整体,单纯针对某一炎性递质,可能造成全身炎性反应与抗炎反应的失衡;再者,目前实验大多在动物或体外进行,尚需进一步研究其在人体的作用及动态变化。

　　TLR4信号转导参与多种疾病的发生发展,具有明显促炎作用,可导致COPD肺动脉血管炎症反应加剧,参与肺血管重塑,甚至出现肺动脉高压。因此,医学领域应致力研制作用于各节点的药物,以抑制或阻断TLR4信号通路,进一步指导临床疾病的治疗。