关于寨卡病毒病的国内外研究综述(2)

　　4 临床表现及并发症。
　　
　　4.1 临床症状 寨卡病毒病的临床症状包括发热、皮疹（多为斑丘疹）、结膜炎、关节痛及肌肉痛等。感染寨卡病毒后，约 80%的患者为隐性感染，仅有20%的患者出现上述临床症状，一般持续2~7 d 后自愈。虽然大多数寨卡病毒病都较轻微并且是自限性，但也有出现严重并发症的病例。
　　
　　4.2 并发症。
　　
　　4.2.1 小头畸形WHO发布的针对寨卡病毒评估小头症婴儿的指南中指出评估小头症婴儿，应在出生第一周内，在出生至少 24 h 后，使用标准化技术和设备测量头围，并使用与性别和胎龄相应的测量标准差解读头围。若新生儿头围低于平均值两个标准差以上，应认为该新生儿有小头症[18].目前已有多项研究表明，孕期寨卡病毒感染与小头畸形存在密切关系。2015-2016 年，Brasil 等[19]通过超声检查发现巴西里约热内卢的 42 例寨卡病毒阳性孕妇中 12 例有胎儿异常表现，包括 2 例在36 ~ 38 周死亡，5 例伴有或不伴有小头畸形的宫内生长受限，7 例心室钙化或其他中枢神经系统损伤，7 例脑或脐动脉血流异常，其中 6 例异常已得到证实。Tang 等[20]发现，实验室培养的人神经前体细胞能够被寨卡病毒感染和损伤。这项研究首次提示寨卡病毒与新生儿小头症之间有病理生理关联。研究人员已成功建立寨卡病毒小头畸形动物模型并证实寨卡病毒可以直接导致小头畸形的发生[21-22].但是寨卡病毒通过胎盘致病的具体机制仍须进一步研究。Bayer 等[23]在对滋养层细胞的研究中发现，人滋养层细胞释放强效的 III 型干扰素来阻止寨卡病毒复制，他们的研究结果排除了寨卡病毒穿过滋养层细胞侵入胎儿隔腔的途径。
　　
　　4.2.2 格林 - 巴利综合征 根据WHO的指南 --《寨卡病毒背景下对格林 - 巴利综合征的识别和管理》[24],格林 - 巴利综合征是人体自身免疫系统攻击部分外周神经系统的一种疾病，可以累及感觉神经与运动神经，造成上肢和 / 或下肢肌无力和感觉丧失。约 25%的格林 - 巴利综合征患者由于呼吸肌麻痹、心脏骤停或血栓等相关并发症，须要接受重症监护，3%~5%的患者甚至在得到适当支持性照护的情况下死亡。法属波利尼西亚寨卡病毒疫情暴发期间，共确诊 42 例格林 - 巴利综合征病例，其中 39 例检出 IgM 抗体，37 例在出现神经系统症状 4 ~10 d 前有短暂寨卡病毒感染症状[25].在寨卡病毒广泛传播的背景下，美洲的格林 - 巴利综合征病例也有所增多。Brasil 等[26]在2016 年 4 月报道了1例巴西里约热内卢寨卡病毒感染相关的格林 - 巴利综合征病例，在该病例的血清、脑脊液、唾液以及尿液中均检测到寨卡病毒 RNA,且未检测到登革病毒与基孔肯雅热病毒RNA.脑脊液以及急性期与恢复期血清中未检测到登革病毒与基孔肯雅热病毒 IgM.研究人员目前还不清楚寨卡病毒为何以及如何促进了免疫系统对神经细胞的攻击。
　　
　　4.2.3 睾丸损伤 有研究发现寨卡病毒可在小鼠模型中引起睾丸损伤并最终导致雄性不育，提示其对男性健康的潜在危害[27].睾丸中的干细胞样细胞 -- 管周肌样细胞和精原细胞，可能是寨卡病毒感染的主要靶细胞[28].
　　
　　4.2.4 眼病 de Paula Freitas 等[29]在巴西巴伊亚的 29 例小头畸形新生儿病例研究中发现，23 名母亲在怀孕期间曾有疑似寨卡病毒感染的症状，10 例（34.5%）婴儿有视力缺陷，如脉络膜视网膜萎缩、视神经炎、双侧虹膜缺损及晶状体半脱位等。Ventura 等[30]在巴西的伯南布哥发现被寨卡病毒感染后有小头畸形的新生儿中也出现了视力损害。然而，该研究团队的 1 例病例报告证实感染寨卡病毒后未出现小头畸形的患儿也出现了视力损害[31].10%~15%的成年人感染寨卡病毒后可能出现结膜炎，个别患者会出现葡萄膜炎，可能会造成永久性的视力损伤[32].Miner 等[33]通过类似蚊子叮咬的皮下感染方法，让成年实验鼠感染寨卡病毒。7 d 后，研究人员在实验鼠的眼睛里发现了有活性的寨卡病毒，与此同时，老鼠眼部出现了结膜炎和葡萄膜炎，但目前尚不清楚该病毒是如何进入眼睛的。
　　
　　5实验室检测。
　　
　　5.1 一般检查 血常规检测结果可见白细胞、血小板减少，转氨酶升高等。
　　
　　5.2 病原体检测 ①病毒核酸检测：最常用的诊断方法是采用荧光定量 PCR 检测寨卡病毒 RNA,适用于寨卡病毒感染急性期（10 d 内），可考虑采用血液、唾液及尿液标本。②病毒抗原检测：采用免疫组织化学染色法检测寨卡病毒抗原。③病毒分离培养：可将标本接种于蚊源细胞（C6/36）或哺乳动物细胞（Vero）等细胞系进行分离培养，也可使用乳鼠脑内接种进行病毒分离。
　　
　　5.3 血清学检查 ① ELISA 检测寨卡病毒 IgM 抗体。②空斑减少中和试验检测寨卡病毒特异性中和抗体。二者联合使用可作为恢复期寨卡病毒感染确诊试验。
　　
　　6 诊断与鉴别诊断。
　　
　　6.1 诊断WHO关于寨卡病毒的报告指出，根据患者的症状和最近的旅行史（如居住或去过寨卡病毒传播活跃的地区）可推测寨卡病毒感染[34].要确认对寨卡病毒感染的诊断必须对感染者的血液、尿液、唾液、精液等其他体液进行实验室检测。我国寨卡病毒病诊疗方案（2016 年第 2 版）对寨卡病毒病定义如下[35].
　　
　　6.1.1 疑似病例 符合流行病学史且有相应临床表现。①流行病学史：发病前 14 d 内在寨卡病毒感染病例报告或流行地区旅行或居住，或者接触过疑似、临床诊断或确诊的寨卡病毒病患者。②临床表现：难以用其他原因解释的发热、皮疹、关节痛或结膜炎等。
　　
　　6.1.2 临床诊断病例 疑似病例且寨卡病毒 IgM抗体检测阳性，同时排除登革热、流行性乙脑等其他常见黄病毒感染。
　　
　　6.1.3 确诊病例 疑似病例或临床诊断病例经实验室检测符合下列情形之一者：①寨卡病毒核酸检测阳性。②分离出寨卡病毒。③恢复期血清寨卡病毒中和抗体阳转或者滴度较急性期呈 4 倍以上升高，同时排除登革热、流行性乙型脑炎等其他常见黄病毒感染。
　　
　　6.2 鉴别诊断 寨卡病毒病主要与登革热和基孔肯雅热进行鉴别诊断。
　　
　　7治疗。
　　
　　针对寨卡病毒病无有效的抗病毒药物，以对症治疗为主，加强营养支持。主要包括休息、补液，发热者采用对乙酰氨基酚解热镇痛治疗，在排除登革热之前避免使用阿司匹林等非甾体类抗炎药物治疗。治疗期间，须做好防蚊虫隔离措施。有研究指出，Emricasan 可以有效保护脑神经细胞免受寨卡病毒的损伤，Niclosamide 和 CDK 抑制剂（如 PHA-690509）可以有效抑制病毒的复制，而且相互间有协同抗病毒作用[36].但这些药物还要经过动物和临床试验后，才有可能最终用于寨卡病毒的治疗。我国研究人员从国内寨卡康复患者体内鉴定出高效、特异的寨卡病毒单克隆抗体，抗体在小鼠模型上能有效治疗寨卡病毒感染[37].