阻塞性睡眠呼吸暂停综合征CPAP治疗方法探究

　　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ obstructive sleepapnoea syndrome,OSAS） 是由于睡眠过程中反复咽部塌陷导致的呼吸睡眠障碍性疾病病，是世界范围内的严重公共健康问题之一，造成了严重的社会经济负担。既往的流行病学资料显示，中年人群（ 30~ 40 岁） OSAS 的发病率约为 2% ~ 4% ,且男性发病率约为女性的 2 ~ 3 倍。而最新研究提示 OSAS的发病率应该更高，尤其在发达国家中，女性可达10% ,男性高达 20% ,这可能与肥胖比例升高及诊断筛查技术更为敏感所致[1,2].年龄越大 OSAS 发病率越高，在 >65 岁的人群中，男性发病率为 28%,女性为 17%[3].
　　
　　睡眠中各种原因导致的咽部塌陷及通气障碍是造成 OSAS 的最主要原因，而且 OSAS与心血管系统疾病密切相关，是影响冠心病、高血压、心率失常及卒中等所致病死率的独立危险因素[4,5].持续气道正压通气（ continuous positve air-way pressure,CPAP） 是临床上治疗 OSAS 的首选方法，可显着改善患者临床症状及降低心血管致死性并发症发生。但患者的依从性较差是导致长期治疗失败的重要原因。其他如口腔矫正器、鼻及咽喉手术等针对特异的人群有一定疗效，但临床总体应用率较低。其他如减肥、药物等的疗效及安全性仍不确定，还需进一步研究。

　　一、临床特征与诊断

　　OSAS 的临床表现主要包括打鼾、突然呼吸暂停、惊醒（ 窒息导致） 及过度嗜睡，也可有非恢复性睡眠、入睡困难或惊醒、疲倦及晨起头痛等表现。诊断 OSAS 最准确的方法是在实验室中过夜检测多导睡眠图（ 可同时监测睡眠及呼吸状态） ,其评估的指标主要为呼吸暂停低通气指数（ apnea hyponea in-dex,AHI）[6].OSAS 的特异性多导睡眠图表现为没有气流的胸腹运动或呼吸幅度下降（ ≥50%） 、频发的夜间低氧血症、高碳酸血症及睡眠结构紊乱。其诊断标准为： 睡眠中 AHI≥15 次/h（ 不伴临床症状）或 AHI≥5 次/h（ 伴有临床表现） .流行病学资料显示，OSAS 与高血压密切相关，几乎 45% ~ 48% 的OSAS 患者伴发高血压[7],且 10% ~ 20% 的 OSAS患者还合并有肺动脉高压[8].刘春君等[9]的研究发现，如果 AHI≥15 次/h,4 年后 OSAS 患者发展为高血压的概率会增高 3 倍。同时 OSAS 患者也有较高概率并发冠心病，如国外的研究中，40 ~ 70 岁的男性中，约 70% 的重度 OSAS 患者（ AHI≥30 次/h）可发展为冠心病[10].当然，由于多种因素（ 如肥胖、高龄等） 的存在与影响，OSAS 与心血管疾病之间的联系仍值得深入研究探讨。

　　二、CPAP 治疗

　　临床上，CPAP 是 OSAS 的首选治疗方法，进行治疗前应告知患者心血管保护的方法[11].CPAP 治疗的最主要机制是维持正性咽喉壁压力，增加气道顺应性，从而增加呼吸末肺容量，使上呼吸道达到稳定状态[12].CPAP 可以降低 AHI 及血压，减少心率失常发生，提高血氧饱和度并改善睡眠质量。如Nishihata 等[13]开展的纳入 130 例有心血管疾病的中重度 OSAS 患者的研究显示，未经治疗的 OSAS是心血管事件发生的独立危险因素而 CAPA 治疗可显着改善患者的心血管情况。Carcia-rio 等[14]开展的长期随访（ 6 年） 队列研究中，通过多导睡眠图监测纳入的 192 例急性心肌梗死及 96 例无冠脉病变的患者，其中 AHI≥5 的患者进行 CPAP 治疗（ 治疗时间 >3. 5 h/d） ,结果显示，OSAS 是心肌梗死的独立危险因素，接受 CPAP 治疗的患者较未经治疗患者心梗再发生率显着降低。Martinez-garcia 等[15]开展的一项重要随机对照研究中，194 例顽固性 OSAS患者分为 CPAP 组（ 口服药物联合 CPAP） 及对照组（ 只有口服药物） ,进行了 12 周治疗，结果显示CPAP 组的血压下降程度较对照组更大（ P < 0. 05） ,同时 CPAP 治疗还可显着改善夜间的血压急剧变化情况。虽然 CPAP 显示出较好的疗效，但是长期CPAP 治疗对心血管事件、总体病死率及可否改善远期生存质量的研究证据仍然不足，尚需更深入及长期的观察。

　　CPAP 可使大部分患者受益，治疗依从性约为60% ~ 70% ,与哮喘的吸入治疗依从性相似[6].短期疗效及受益是预测长期治疗结果的最优指标，因此在治疗开始前或初期就应采取相应措施优化治疗依从性。对患者进行教育及帮助可提高治疗依从性，达到使患者了解治疗益处，减少治疗阻力，获得积极的配合[16].对于中重度 OSAS 患者而言，CPAP仍是首选的治疗方法，而导致长期临床疗效降低的最重要原因仍是治疗依从性随时间的降低。Lind-berg 等[17]的研究发现，65% ~ 89% 的中重度 OSAS患者会在夜间进行 CPAP 治疗（ 每晚约4 h） ,但其中约 50%患者在治疗 2 ~ 3 年后会停止使用，导致治疗依从性下降。
　　
　　费用、高龄、糖尿病、肥胖、吸烟及抑郁等都是导致依从性降低的危险因素。部分患者可能存在鼻腔及咽喉疾病，从而导致其对经鼻 CPAP治疗难以耐受。针对这类患者，使用药物减轻鼻腔充血、对气体进行加热与湿润可以改善患者感受，提高治疗依从性。约10%初始 CPAP 治疗的患者可出现中枢性呼吸暂停，其致病机制尚不清楚[18].这些中枢性呼吸暂停的患者在进行持续 CPAP 治疗后可自行缓解。相反，如果患者首次接受 CPAP 治疗经历并不愉快（中枢性呼吸暂停有可能反复出现） ,之后长期坚持治疗的依从性可能很差。因此，对中枢性呼吸暂停的患者采取早期干预治疗可改善其CPAP 的长期依从性。
　　
　　对于那些 OSAS 治疗无效的患者而言，临床上也可考虑采用其他一些方法。如使用双水平气道正压通气（ Bilevel positive airwaypressure,BIPAP） 治疗。虽然 Ball 等[19]的研究显示，BIPAP 与 CPAP 相比疗效并无显着差异，但 BIPAP仍可作为对气道压力极高、合并慢性阻塞性肺病及对 CPAP 治疗难以耐受患者的备选治疗方案。气道压力释放通气（ 如 C - Flex 呼吸机） 也有效改善部分患者的通气不适。但是大部分的研究都显示，这些方法与 CPAP 疗效都相似，并未显示出特别的优异性[20].因此，这些方法仍是作为 CPAP 不耐受患者的候选方法来供临床使用。

　　三、口腔矫正器与手术

　　CPAP 失败的替代治疗方法较多： 使用口腔矫正器、上呼吸道手术、定位治疗等。目前的口腔矫正器主要有下颌前移矫正器、舌牵引器及腭作用器三类。其中应用最广的是下颌前移矫正器，其主要治疗原理是对下颚施加压力，以防止舌头塌陷，同时间接扩大上呼吸道达到治疗效果。目前对于口腔矫正器的疗效并不确定，缺少严格的随机对照研究数据的支持。少量的如 Anandam 等[21]的研究中，纳入了 177 例 CPAP、72 例下颌前移矫正器治疗及 212例未接受治疗的 OSAS 患者，结果显示，CPAP 及下颌前移矫正器治疗的患者均较对照组心血管病死率显着下降（ P <0. 05） .虽然下颌前移矫正器未表现出更优于 CPAP 的疗效，但对一些无法耐受 CPAP患者，仍可作为替代治疗方法。口腔矫正器在治疗初期可出现口干、牙齿及下颌关节不适、唾液增多等不良反应，特别对于老年人更难以耐受。同时，在使用口腔矫正器的过程中，还需要反复多次到口腔科调整，较长时间才能判断疗效（ 约 6 - 9 个月） .这些不足在一定程度上限制了口腔矫正器的应用。

　　各种上呼吸道（ 主要是口腔及咽喉部） 解剖结构异常是导致 OSAS 的重要原因之一[22].针对性手术可单独作为 OSAS 的治疗措施，亦可作为综合治疗的一部分。手术治疗的主要目的仍是解除解剖学狭窄，减轻阻塞与防止软组织塌陷。各类手术治疗方法不尽相同，效果也因人而异，应根据临床症状及检查结果综合评估并选取有效的手术方法，提高手术成功率。鼻腔并非引起或加重 OSAS 的常见阻塞部位，因此针对鼻部的手术治疗应用较少[23].口咽及软腭是 OSAS 最常见导致阻塞的部位，也是临床的主要手术区域。
　　
　　此外，一些简单的针对软腭的手术如悬雍垂腭咽成形术（ uvulopalatopharyngoplas-ty,UPPP） 、睡眠矫正术等可供临床选择，但在改善症状方面的效果尚存争议。UPPP 已成为 OSAS 外科治疗的经典方法，适用于口咽部软组织堵塞为主造成的气道狭窄。无选择性 UPPP 治疗 OSAS 的有效率仅 40% ~60%,其原因可能造成 OSAS 的原因较复杂，并非单一的咽喉部解剖结构异常所致。

　　UPPP 联合软腭前移术对 AHI 的降低作用很大程度上取决于软腭后去最小截面的扩大程度，术前软腭后区最小截面面积较小，扁桃体较大的患者更易获得较好的手术效果[24].Kezirian 等[25]的研究证明，虽然 UPPP 在改善 OSAS 症状、睡眠呼吸障碍的生理指标及减少病死率是有效的，但是远期疗效不如短期疗效。而且 OSAS 上呼吸道手术的围手术病死率约为 0. 2% ~1. 0%,窒息及心脑血管并发症是造成患者住院时间延长及病死的最主要原因[26].因此许多临床医生并不将这一手术作为治疗首选。

　　四、其他治疗方法

　　流行病学研究显示，避免 OSAS 的相关危险因素、积极减肥（ 饮食调整及运动） 、戒除烟酒及禁用肌肉松弛药物可使 OSAS 症状获得改善[27].肥胖是 OSAS 最重要的危险因素，可直接影响上呼吸道的解剖结构，脂肪沉积浸润可使软组织体积增大，特别是在仰卧位时增加气道塌陷的可能性[28].体重身高指数（ BMI） 每升高 1. 0,OSAS 发病率可升高 4倍[29].Foster 等[30]的随机对照研究显示，体重每降低 10 kg,AIH 可下降 5%,63% 轻微病情患者可得到缓解，但对于重度 OSAS 患者而言缓解率却只有13% .减肥的首选方法仍是饮食调整与合理的运动，当上述方法失败时，可考虑外科减肥手术。
　　
　　虽然减肥手术可快速减轻体重，短期内改善 OSAS 的症状，但是目前远期不一定能消除 OSAS.Lettieri等[31]的研究甚至表明，在手术或非手术性减肥后，OSAS 的症状仍可持续存在，但由于研究样本纳入较少，结论仍需进一步验证。有研究也表明，CPAP治疗后患者体重可出现增加，所以应强调所有患者均需进行饮食控制并加强运动来减轻体重[32].而且，运动除能减肥外，还可通过其他一些机制使 OS-AS 患者症状得到改善，如通过肌肉锻炼增强患者心肺功能，减少 OSAS 患者心血管严重并发症。

　　通过改变睡眠体位姿势（ 仰卧位变为侧卧位） ,来减轻 OSAS 症状，提高睡眠质量及延缓疾病发展的体位疗法可作为 CPAP 的辅助方法。超过50%的OSAS 患者为仰卧位依赖型（ 仰卧位 AHI 超过其他体位 AHI 的 2 倍）[33].但是实施体位疗法在实际中存在一定困难，如睡眠后无意识的体位改变及频繁强制改变体位造成患者反复惊醒等，都限制了方法的使用。因此体位疗法只能作为辅助治疗手段，联合 CPAP 或其他方法治疗。在药物治疗方面，至今尚无针对 OSAS 的有效特异性药物供临床使用。

　　2013 年美国内科医师学会关于 OSAS 的临床指南[34]中，综合了 7 项随机对照研究结果，认为米氮平、赛诺唑啉、丙酸氟替卡松、帕罗西汀、泮托拉唑、激素联合 CPAP、乙酰唑胺及普罗替林用于 OSAS 的治疗均不未表现出比单用 CPAP 治疗的更有效。因此 OSAS 的药物治疗仅限于继发性 OSAS 的病因治疗，药物对 OSAS 本身的治疗效果难以确定。

　　五、问题及展望
　　
　　OSAS 作为人群高发疾病，寻找特异性有效治疗方法对于降低患者严重致死性并发症的发生有着重要意义。CPAP 作为一线治疗方法仍有着一定局限性，无法适用于一些特殊人群。其他方法的疗效及安全性仍不确定，尚需进一步研究探讨。未来对CPAP 的进一步改良及其他辅助方法的合理应用，相信对 OSAS 的治疗可获得更优良的效果。