妇科肿瘤间充质干细胞研究综述(2)

　　3肿瘤组织中的MSCs

　　目前对于肿瘤组织中是否存在MSCs了解较少。已经证实部分MSCs来源于骨髓中的MSCs[14].肺癌组织中有MSCs的存在，其表型发生改变，促进肺癌细胞的存活[15].Huang等[16]研究发现，人胃癌组织中存在MSCs,通过人血小板衍生生长因子-DD促进胃癌细胞的增殖和转移。Burne等[17]从骨肉瘤中分离出形态正常、表达典型的MSCs表面标志，无致瘤性，但克隆形成能力较正常骨髓来源的MSCs明显增加。

　　4妇科肿瘤相关MSCs

　　4.1宫颈癌相关

　　MSCs宫颈癌是目前我国发病率最高的妇科恶性肿瘤。Sun等[18]从宫颈癌标本中分离并鉴定出具有MSCs特征的细胞亚群，分离的细胞形态似成纤维细胞，呈克隆样增殖，免疫表型为CD13、CD29、CD44、CD105和HLA-I阳性，而CD10、CD14、CD31、CD34、CD38和HLA-DR阴性，细胞 保 持 正 常 的 核 型，第 三 代 细 胞G0/G1期、G2/M期和S期的比例分别是84.94%、8.36%和6.71%.在适当的诱导条件下，这些细胞能够分化成骨细胞、脂肪细胞和肝细胞。但作者未对其调控肿瘤增殖的作用进行深入探讨。

　　Gu等[19]通过共聚焦显微镜发现，宫颈癌基质中存在NANOG阳性的MSCs,表型为CD34、CD45阴性；而CD44和CD105阳性具有向骨和脂肪的分化能力。体内、外实验结果均表明，将宫颈癌中的MSCs分离纯化后，与宫颈癌SiHa细胞系共培养发现肿瘤增殖增强，免疫组化分析结果表明，共培养的肿瘤组织中与血管生成和上皮间质转 化 相 关 的 分 子，如MMP2、MMP9、TWIST和SNAI1表达增加，肿瘤细胞数目增加。以上结果表明，肿瘤基质微环境的复杂性和多功能性，也说明宫颈癌相关MSCs参与了宫颈癌的进展过程。

　　4.2卵巢癌相关

　　MSCs卵巢癌5年生存率为25%~30%,是病死率最高的妇科肿瘤。复发和耐药是影响其预后的主要原因。>30%的上皮性卵巢癌会产生腹水，其中包含肿瘤细胞、炎细胞和间质成分，可以说是肿瘤复发的主要源头。卵巢癌患者腹水中的间质细胞，表达典型的肿瘤干/祖细胞标记CD44（high）CD24（low）AC133（+），还高表达CD73、CD105、CD117、表皮生长因子受体和整合素等，具有自我更新能力和长期增殖潜能[20],或高表达MMP9和Oct4[21].

　　Kitayama等[22]在卵巢癌腹水中发现的CD90（+）的MSCs,高表达Ⅰ型胶原、vimentin等，能活化成肌成纤维细胞。Mclean等[23]从卵巢癌组织中分离纯化的MSCs,其基因表达谱不同于正常组织骨髓和脂肪来源的MSCs,BMP通路中的BMP2、BMP4和BMP6表达增强。这些细胞具有正常的形态和核型，能分化成脂肪、软骨和骨。以上发现的卵巢癌相关MSCs,与肿瘤细胞共同移植裸鼠，能产生 一 种 易 于 肿 瘤 种 植 的 微 环 境，促 进 腹 膜 的 转移[22];体内、外实验结果表明，其通过增加肿瘤干细胞的数目以促进肿瘤的生长[23];具有向内皮细胞的趋化性，能促进分泌特定的促血管生成细胞因子，如IL-6、IL-8等，也能吸引并激活巨噬细胞分化为M2表型，大量分泌促血管生成因子，促进肿瘤进展[24].以上研究结果均表明，卵巢癌腹水和癌灶中均存在MSCs,通过一定的分子机制促进卵巢癌的发生和进展，对其及相应通路进行干预有望成为卵巢癌治疗的新途径和新靶点。

　　4.3子宫内膜癌相关

　　MSCs子宫内膜癌为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，近年发病率有上升趋势。人类子宫内膜包括上皮细胞、间质细胞和血管内皮细胞，在月经周期中呈现出周期性的增长和脱落，成人干祖细胞参与了这一循环式的再生过程。骨髓中的MSCs可能是其来源之一。

　　Gargett等[25]发现，内膜基质中的MSCs表达CD29、CD44、CD90、CD105、CD140B和CD146,但不表达内皮细胞或造血细胞的标记CD31和CD34等。内膜中的MSCs可以长期增殖，可分化为平滑肌细胞、脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞，能在体外培养15代以上，具有克隆形成能力[26],也可被用来生成软骨细胞、肌细胞和神经细胞[27].在子宫内膜异位症中，异位内膜和在位内膜的MSCs表型特征类似，但异位的MSCs侵袭和浸润能力更强，将其移植入免疫缺陷鼠能形成大量新生血管并浸润至临近组织，表明了异位的MSCs在异位症形成中的重要作用[28].Kato等[29]从子宫内膜癌中分离出的侧群细胞（side population cell），能分化成MSCs.可以在裸鼠体内形成大的浸润性的肿瘤，具有丰富的细胞外基质，包含肿瘤细胞和间质细胞样细胞。此外，显微切割分析表明，移植肿瘤的细胞外基质来源于接种的人源基质细胞。但目前鲜见内膜癌组织中的MSCs调控内膜癌增殖的研究。

　　4.4其他

　　应用外阴肿瘤、阴道肿瘤和输卵管肿瘤及MSCs为关键词共同查询，鲜见相关文献。

　　5结语

　　作为肿瘤微环境中的成体干细胞成分，肿瘤相关MSCs与肿瘤细胞之间存在复杂的相互作用机制。因此，了解肿瘤相关MSCs生物学特征及其调控肿瘤细胞的信号通路，将为探究妇科肿瘤的发生进展机制、为治疗肿瘤、降低复发转移风险提供新的治疗靶点和思路。

　　参考文献

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