易感性牙周炎基因多态性研究综述

　　摘    要：　牙周病的发病机制不仅仅基于微生物牙菌斑，而且是感染和宿主反应之间多因素复杂相互作用的结果。文献中的许多研究已经证明了在个体的宿主免疫应答和病理条件下遗传组分存在差异。因此，牙周炎可以定义为复杂的遗传疾病，其表型的形成受个体中的遗传结构和环境因素影响。因此，确定与牙周炎相关的遗传易感性特征对于开发新的诊断技术和个体治疗策略可能是非常宝贵的。本文搜集大量国内外资料，阐明不同基因组在牙周炎上的作用，为以后临床研究和诊疗提供帮助。

　　关键词：　侵袭性牙周炎; 慢性牙周炎; 易感基因; 多态性;

　　牙周炎是全球成年人中最常见的疾病之一，其在医疗保健系统产生的巨大费用，是一个主要的公共卫生问题。虽然致病菌的存在对牙周炎的发生和发展是必要的，但这些致病菌的数量和质量并不总是与疾病的严重程度相一致。每个人可能有一个独特的反应，其特点是他对牙周炎的易感性，这证实了宿主反应在疾病过程中的重要性。

　　目前，牙周炎被定义为一种“复杂”或“多因素”的疾病，其病因涉及环境和遗传等多种因素的相互作用。复杂疾病往往具有多基因的特点，而各种基因的作用都是有限的，因此在这种疾病的疾病基因被认为是易感基因。据估计，至少有20个易感基因可能与牙周炎有关，但类似情况下易感基因的数量和种类可能因疾病的不同形式和种族背景而异[1]。

　　近年来，随着基因技术的发展，牙周病的遗传起源正在被研究。牙周病可能有关的候选基因已确定，并正在检查这些基因对牙周病遗传基础的贡献。如果这些基因能够被检测出来，那么随着基因技术的进步，那些容易患牙周病的人就有可能采取预防措施或基因治疗。基因多态性是基因组中特定位置的变化，影响着大于1%的人口。基因多态性可能改变编码的蛋白质或它们的表达，可能导致先天免疫和适应性免疫的变化。此外，基因多态性还可以预防某些疾病。单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms,SNPs)将DNA序列的变异与表型改变联系起来，通常被用于研究复杂疾病[2]。牙周炎的遗传学研究大部分集中在基因多态性上，基因多态性在免疫或代谢中起着重要作用（如细胞因子、抗原识别受体、细胞表面受体和酶）。宿主对感染的反应受大量基因调控。调节细胞和体液免疫系统能力的基因变化决定了该疾病的个体风险水平。

　　遗传密码的某些形式的变化可能导致编码分子的功能或释放的变化，这可能导致疾病的严重程度增加或对疾病的易感性增加。虽然候选基因关联研究是牙周研究中广泛采用的方法，但它们可能不能识别所有的遗传风险。许多基因可能与该疾病有关，但由于功能不明确和以前缺乏信息，可能无法被选为候选基因。候选单核苷酸多态性(SNPs)被研究，用来明确侵袭性牙周炎和慢性牙周炎易感基因多态性的区别。

　　一、白介素基因家族多态性

　　白细胞介素-1(Interleukin-1,IL1)是一种有效的促炎介质，在炎症刺激反应中分泌，参与调节愈合、免疫和炎症反应[3]。研究发现IL-1在牙周病的发生和发展过程中起着重要的作用[4]。Loo等人[5]对1290名中国人进行的研究中发现，IL1A-889 CC基因型与慢性牙周炎(chronic periodontitis,CP)显着相关，该基因多态性可能有助于检测牙周炎的易感性和严重程度。此外，Puri等人的[6]在印度侵袭性牙周炎(aggressive periodontitis,AP)患者中显示出正相关。
 

　　在最近进行的一项荟萃分析中，选取了来自不同种族的2174名CP患者和1756名对照者，进行了21项病例对照研究。他的荟萃分析表明，IL-1α-889基因多态性与总体上发生较高的CP风险显着相关，然而，在巴西人口中并没有明显的关联[7]。Lopez等人的[8]发现IL1B+3954等位基因R与CP有关，而Laine等人的[9]只在CP患者的亚组中发现了这种关系。Brett等人[10]对白种人AP患者进行的研究发现，R/R基因型与AP之间存在关联，而在其他研究组中没有发现关联。

　　白细胞介素-4(IL-4)是一种通过支持B淋巴细胞介导的免疫和下调巨噬细胞功能参与炎症的细胞因子[11]。在研究中，在不同的种族中，IL-4基因多态性与CP易感性无相关性[12]。此外，Chen等人的[13]认为，IL4-1099多态性以及-33和-1099的两个单倍型位点可能与中国人的CP有关。

　　白细胞介素6(IL-6)对感染和组织损伤的反应迅速而短暂地产生，通过刺激急性期反应、造血和免疫反应，有助于宿主防御。虽然IL-6的表达受转录和转录后机制的严格控制，但IL-6的持续合成失调对慢性炎症和自身免疫具有病理作用[14]。IL-6的表达受到IL-6–174基因位点和-572基因位点多态性影响。Shao等人[15]的meta分析报道，发现IL6–174位点多态性对CP的发病风险没有影响，反而增加了AP的发病风险。此外，还发现IL-572位点多态性与AP和CP的发病机制有关。

　　白细胞介素10(IL-10）是一种关键的调节细胞因子，限制并最终终止对微生物病原体的过度T细胞反应，以预防慢性炎症和组织损伤[16]。Claudino等人[17]发现-592多态性与CP有关，Jaradat等人[18]报告说-1087位点和-592位点多态性可能倾向于CP，但不倾向于AP。在另一项研究中,-1087位点多态性被报道与CP的风险增加相关[19]。此外，他们还报道了血管内皮生长因子IL-10和TNFA同时存在于同一研究对象中，可能具有协同作用，增加了患病风险。

　　二、Fcr受体基因多态性

　　Fcr受体(Fcr-receptor,FcγR)结合体液和细胞免疫系统是接受宿主防御的关键。FcγR基因编码三个主要受体CD16(FcγRIII)、CD32(FcγRII)和CD64(FcγRI),这些受体有被细分成子类FcγRIa和b,FcγRIIa,b和c,FcγRIIIa和b。根据Song等人一项荟萃分析提示FcγRIIa和FcγRIIIa多态性可能对白种人牙周炎的易感性有关,FcγRIIIb多态性可能与对AP的易感性有关。简单地说,目前尚没有强有力的证据支持FcγR多态性与CP易感性有关,也没有证据支持FcγRIIIb 141位点多态性和AP易感性有关[20]。

　　三、基因金属蛋白酶多态性

　　基质金属蛋白酶(Matrix metall oproteinases,MMPs)是一种蛋白水解酶，在多种疾病的发生和发展过程中负责细胞外基质和基底膜的破坏，已被证实与牙周炎的发病机制有关。Li等人[21]进行了包含11项病例对照研究的meta分析，也证明MMP1-1607位点多态性与CP相关，尤其是与疾病病情的严重程度相关。

　　四、维生素基因受体多态性

　　由于维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)协调骨代谢和免疫反应，牙槽骨吸收是牙周病的主要特征，因此认为VDR基因多态性在牙周炎易感性中起着重要作用。已有多项研究探讨了VDR多态性Apa I位点、Bsm I位点、Fok I位点和Taq I位点与AP和CP的关系。最近,Mashhadiabbas等人[22]进行了一项荟萃分析得出结论，VDR基因多态性的Bsm位点、TaqI位点、Apa I位点,可能与整体人口的CP没有关系,但是以种族进行亚组分析分层提示Bsm位点和C白种人的CP风险之间有联系。

　　五、肿瘤坏死因子-α基因多态性

　　肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)是一种调节多种免疫反应的促炎细胞因子。它由淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞产生，并增强炎症的阶段。TNFA基因定位于染色体6p21.3。与TNFA基因相关的SNPs主要位于-1031、-863、-857、-308和-238位点。Song等人[23]进行AP和CP研究的meta分析，发现TNFA-308 a等位基因与CP有关，而与AP无关。

　　六、模式识别受体基因

　　toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是先天免疫的重要分子,参与细菌成分的识别和局部炎症反应的启动。CD14同时被TLR2和TLR4用作共受体。Laine[24]等人报道关于CD14–260位点多态性与CP发病有关系。最近进行的一项荟萃分析(包括18项研究)[25]发现，亚洲人的TLR4 C>G(rs7873784)等位基因与CP之间存在关联。然而，在总体和亚组分析中，他们没有发现TLR4多态性与牙周炎易感性之间有任何显着相关性。

　　七、人类白细胞抗原基因多态性

　　人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)编码两组HLA I类分子，分别称为Ia类(或经典组)和Ib类(或非经典组)。Ia类抗原包括HLA-A、HLA-B、HLA-C位点的基因产物，具有组织表达广、多态性高的特点。Ib类抗原包括HLA-E、HLA-F和HLA-G位点的基因产物，其特征是组织分布受限，且具有有限的多态性。经典和非经典HLA I类分子的编码基因位于6p21染色体上。自从20世纪80年代首次在胎盘绒毛膜癌细胞和原代细胞滋养细胞中进行描述以来，大量证据支持HLA-G在抑制免疫反应、长期免疫逃避、免疫耐受和调节炎症中发挥核心作用[26]。

　　Stein等人[27]研究发现HLA-A9和HLA-B15是牙周炎的易感基因。Sippert等人[28]在研究巴西慢性牙周炎患者的HLA单倍型和基因型频率中得出结论，HLA-A*02/B*40单倍型可能有助于CP的发展，而HLA-B*15/DRB1*11单倍型可能表明巴西人对疾病的抵抗力。

　　八、结论

　　基因多态性可能导致炎症反应的表型差异，炎症反应在个体对疾病的敏感性、疾病的进展或对治疗的反应中非常重要。识别危险因素可能有助于采取更有效的预防措施。遗传多态性的发生率可能因种族而异，因此，遗传多态性在特定人群疾病之间的潜在关联可能并不一定适用于其他人群。这就是为什么种族背景的研究更重要。这些研究之间的差异可能是由于患者的选择标准或种族不同造成的。此外，还需要进行更全面的研究，包括成千上万人大样本的研究，以准确地确定统计能力对多态性的影响。基于这些事实，研究结果表明FccRIIIb、IL-1B、VDR、IL-1RN和TLR4多态性与AP之间可能存在关联，在特定人群中TLR4、IL-6、IL-1B、MMP1、IL-10、VDR、CD14和IL-1RN多态性和CP易感性之间存在关联。在未来，全基因组关联研究可能会发现新的易患牙周炎的位点，为临床研究和临床治疗提供帮助。

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