小脑顶核电刺激治疗相关疾病的作用机制研究进展

　　摘要：小脑顶核电刺激（FNS）是一种对小脑顶核进行电刺激治疗的物理疗法。FNS能够抑制脑缺血区炎症反应，抑制神经元兴奋性毒性损伤，抑制脑缺血区神经元凋亡，促进神经组织的再生和重建，增加脑血流量，从而治疗缺血性脑卒中；FNS可降低脑组织中炎症细胞因子的水平，改善脑卒中后抑郁；FNS通过抑制海马区神经元凋亡，改善老年性痴呆症状，增加颅内血流速度，改善血管性痴呆患者的认知功能；FNS减少缺血视网膜细胞的凋亡及炎症反应，扩张视网膜血管直径，增加视网膜血流，具有抗缺血性视网膜疾病的作用；FNS减轻气道炎症和气道重塑，改善哮喘症状；FNS调节心脏自主神经功能，增加迷走神经张力，降低脑卒中后心脏猝死率及心肌梗死后恶性心律失常发生率；FNS降低交感神经活性，舒张胃血管，增加胃黏膜血流量，减轻应激性胃黏膜损伤。

　　关键词：小脑顶核电刺激;缺血性脑卒中;抑郁;痴呆;癫痫;偏头痛;失眠;缺血性视网膜疾病;哮喘;心律失常;应激性胃黏膜损伤;

　　在哺乳动物中，小脑核分为顶核、中间核和齿状核三部分。顶核在整个哺乳动物进化过程中高度保守，这一进化特点提示顶核可能在小脑中发挥关键的功能作用[1]。顶核具有谷氨酸能、γ-氨基丁酸（GABA）能以及甘氨酸能等神经元，这些神经元的形态特征、投射模式、递质表型以及内在放电特性各不相同。顶核向下可投射到脑干，包括前庭神经核和髓质/脑桥网状结构，以及双突触上升途径投射到初级运动皮层，在控制轴向和近端运动方面发挥关键作用，被认为是脊髓小脑的最终输出之一，保持姿势和控制动态平衡。顶核也投射到内侧纵束，参与控制眼部运动。小脑与下丘脑之间也发现存在直接的双向连接，顶核可直接投射到下丘脑、髓质网状结构的内脏相关核/区域和边缘系统，参与调节进食、心血管、呼吸和情绪等非运动功能[2]。小脑顶核电刺激（FNS）是采用脑循环功能治疗仪，通过粘贴于两耳侧乳突的电极贴片，将低频生物电流无创透过颅骨屏障引入小脑顶核区域，对人脑进行电刺激治疗的一种物理康复疗法。近年来，FNS应用于脑科学、呼吸、循环、消化、免疫等各个领域均有研究报道，作为一种无创的物理治疗手段，FNS具有广阔的应用前景。现将FNS治疗相关疾病的作用机制研究进展综述如下。

　　1 FNS治疗脑缺血的作用机制

　　研究表明，炎症反应、神经元凋亡、氧化应激和细胞内钙超载均参与诱发缺血性脑卒中后脑损伤的病理机制。一项临床前实验的荟萃分析显示，FNS可启动多种内源性神经保护机制，具有显着的神经保护作用，可使脑梗死体积减少45%[3]。

　　大脑不同区域的电或化学刺激可明显改变脑血流，其中FNS可增加脑血流，但不增加葡萄糖代谢。临床研究显示，FNS能够提高病侧大脑中动脉流速并改善病灶周围供血，从而改善偏瘫侧肢体运动功能及日常生活活动能力[4]。研究发现，电刺激顶核可触发动脉压和心率一过性升高，即“顶核升压反应”；若将红藻氨酸（神经元胞体兴奋剂）局部微量注入顶核进行化学刺激，可引起动脉压和心率降低，即“顶核降压反应”[5]。若将鹅膏氨酸（破坏神经元胞体，保留轴突）注入顶核进行化学毁损，可消除电刺激引起的神经保护作用以及红藻氨酸引起的顶核降压反应，但并不影响电刺激诱发的动脉压和局部脑血流量的升高[5]。分析其原因在于红藻氨酸只刺激顶核固有的神经元，而电刺激还刺激顶核处投射或过路纤维。顶核固有神经元促进交感抑制，减少局部脑血流量，而该区域来源于延髓头端腹外侧区的过路纤维启动交感兴奋，舒张脑血管。采用鹅膏氨酸毁损顶核神经元胞体后，FNS的脑保护作用消失，提示顶核固有神经元具有神经保护作用，能够调节局部脑缺血，顶核的神经保护不能归功于局部脑血流量的增加。

　　根据目前的研究，FNS可启动多种内源性神经保护机制发挥抗脑缺血作用。(1)抑制脑缺血病变周围的电活动，抑制神经元兴奋性毒性损伤[6]。(2)上调端粒酶逆转录酶表达，增加端粒酶活性，抑制脑缺血区神经元凋亡[7]。(3)过氧化物酶体增殖物激活剂受体γ（PPARγ）是一种配体诱导转录因子，其在调节细胞凋亡和炎症方面具有重要作用；FNS可上调PPARγ，减轻细胞调亡及炎症反应，赋予神经保护作用[8]。(4)微小RNA(mi RNA）对靶基因表达具有负调控作用，参与调控细胞增殖和凋亡；FNS能够下调大鼠缺血皮层mi R-29c表达，mi R-29c通过负调控凋亡蛋白Birc2和Bak1，抑制缺血性神经元凋亡[9]。(5)排斥分子引导a(RGMa）是一种轴突生长抑制剂，可抑制中枢神经系统中受损神经纤维的再生；FNS可减少RGMa表达，诱导轴突再生，恢复神经功能[10]；此外，第二信使c AMP也可增强轴突再生，FNS可激活c AMP/PKA，上调c AMP水平，诱导轴突再生[11]。

　　因此，FNS能够从神经元电活动、细胞凋亡和炎症反应、轴突再生等多个方面启动多种内源性神经保护机制，减轻缺血性脑卒中后脑损伤，并已在临床试验中初见疗效。

　　2 FNS治疗精神疾病的作用机制

　　小脑与许多非运动性精神障碍（比如自闭症谱系障碍、精神分裂症和成瘾）有关。顶核被认为在小脑认知情感综合征（执行功能、空间认知和语言的障碍）中起关键作用。动物实验显示，大鼠幼年期毁损双侧顶核可导致成年期认知和情绪障碍，改变大鼠的社会行为，降低社会互动，表明顶核有助于小脑认知情感综合征和自闭症的发展[12]。

　　常规药物结合FNS能更有效地改善抑郁症伴失眠患者的抑郁情绪及睡眠障碍。脑卒中后，患者常因肢体瘫痪出现负性情绪，不能配合康复治疗，卒中后抑郁状态的治疗亦在临床治疗中备受关注。临床研究显示，FNS可减轻脑卒中患者的抑郁症状，对患者情绪障碍的恢复有促进作用[13]。

　　FNS治疗精神疾病的作用机制可能包括以下方面：(1)显着增加抑郁大鼠额叶内去甲肾上腺素及5-羟色胺含量，通过小脑—下丘脑回路中的GABA能和谷氨酰胺能的直接投射来调节卒中后抑郁情绪[14]。(2)保护海马组织中Purkinje细胞并降低炎性细胞因子表达，改善卒中后抑郁大鼠的抑郁样行为[15]。(3)通过上调mi R-29c表达来降低肿瘤坏死因子受体超族1A，进而抑制炎症因子水平，改善卒中后抑郁[16]。

　　因此，FNS能够改善抑郁情绪，减少卒中患者致残率和自杀倾向，促进患者早日康复，具有重要意义。

　　3 FNS治疗血管性痴呆的作用机制

　　血管性痴呆是由脑血供减少和随后的认知功能障碍引起。小脑顶核在血管性痴呆发展中发挥重要作用。

　　研究显示，FNS可显着改善血管性痴呆患者的认知功能和日常生活能力，可能与血液流变学改善有关[17]。FNS对血管性痴呆患者的定向力、计算力、短程记忆力和空间能力方面均有明显的改善作用[18]。从低海拔地区抵达高海拔地区后可产生认知衰退，认知功能障碍通常发生在海拔1 800～4 000 m处。新近研究显示，FNS能够改善这种认知衰退[19]。相关研究显示，FNS可通过抑制自噬过程和抑制炎症反应减轻神经元凋亡，降低血管性痴呆的严重程度[17]。这提示FNS可能成为血管性痴呆的康复治疗手段。

　　4 FNS治疗缺血性眼科疾病的作用机制

　　小脑顶核可参与控制眼部运动，主要参与扫视的准确性。猫顶核尾端部分失活会使猫出现凝视转移的缺陷。不论是组织来源、胚胎发育还是血源供应，视器官都与脑组织具有密不可分的关系。

　　研究显示，眼部组织血管和脑部血管关系密切，FNS可改善脑血供。王军明等[20]报道，FNS能够扩张视网膜血管直径，增加视网膜血供，促进缺血性眼病和视网膜脱离解剖复位术后视网膜功能恢复；其机制是通过恢复Na+-K+-ATP酶活性来减轻细胞水肿，改善急性缺血再灌注损伤时的视网膜水肿。FNS治疗缺血性眼科疾病的机制可能为：(1)i NOS与细胞凋亡有关，FNS降低视网膜细胞i NOS m RNA的表达来减少细胞凋亡；(2)FNS上调视网膜细胞Bcl-2蛋白表达，下调Bax蛋白表达来减少细胞凋亡[21,22]。因此认为，FNS可改善视网膜血供，可能成为缺血性眼科疾病的康复治疗手段。

　　5 FNS治疗呼吸系统疾病的作用机制

　　顶核参与呼吸中枢的控制。电刺激小脑顶核头端可改变呼吸运动，表现为过度换气反应。小脑顶核通过与延髓呼吸网络的纤维连接，在心肺调节中，特别是在严重高碳酸血症的呼吸反应中起兴奋作用[23]。

　　LI等[24]报道，哮喘患者经FNS治疗后可以逐渐减少甚至停止药物；对敏感性哮喘大鼠进行FNS治疗后，发现气道炎症和气道重塑减轻，IFN-γ增加同时TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13、TGF-β1等炎症细胞因子表达减少，哮喘症状明显缓解。FNS治疗哮喘的机制可能是作用于下丘脑—垂体—肾上腺轴，发挥与糖皮质激素类似的作用。FNS可能成为哮喘人群长期症状控制、预防复发的理疗手段。

　　6 FNS治疗心血管疾病的作用机制

　　小脑顶核参与心血管调节。顶核有传出纤维入孤束核和疑核，孤束核可通过直接输出投射到迷走神经背核或疑核中的心脏副交感神经节前神经元调节心脏自主神经反射[25]。顶核降压及升压反应充分说明其可作用于心血管系统。

　　董为伟等[26]报道，FNS可改善脑卒中患者异常的心率变异性，增强心脏副交感神经活动，降低脑源性猝死的发生率。另有研究显示，FNS可改善心律失常患者心脏自主神经功能失调，减少室上性早搏、室性早搏的发生[27]。动物实验发现，FNS可改善心肌梗死大鼠心率变异性，增加心脏梗死区或非梗死区神经生长因子产生，促进乙酰胆碱释放，抑制去甲肾上腺素释放，降低心肌梗死大鼠恶性心律失常的发生率[5,28]。此外，FNS还可降低实验性房颤发生率。上述研究结果提示，作用于心脏自主神经系统可能是FNS发挥心血管保护作用的重要机制，FNS可能成为治疗心肌梗死后猝死、恶性心律失常等并发症的一种安全有效的治疗措施。

　　7 FNS治疗消化系统疾病的作用机制

　　室旁核和下丘脑外侧区是调节应激性胃溃疡和胃缺血—再灌注损伤发展的重要大脑部位。下丘脑外侧区—小脑顶核环路中存在胃扩张敏感性神经元。小脑顶核参与调节胃的运动、摄食活动等功能。

　　目前尚未见FNS治疗消化系统疾病的临床报道。基础研究表明，FNS或化学刺激小脑顶核均可显着减小应激性胃黏膜损伤，FNS可促进顶核释放抑制性氨基酸GABA，作用于下丘脑外侧区神经元胞膜上的GABA-A受体，通过GABA-A神经通路，促使交感神经的下传冲动减少，促进胃黏膜下层和黏膜血管扩张以及胃黏膜血流增加，减轻大鼠胃缺血再灌注损伤，减少胃黏膜细胞凋亡[29,30]。因此，FNS可能成为预防创伤等应激事件后胃黏膜损伤及溃疡的一种操作简便且无创的治疗策略。

　　小脑顶核的生物学功能极其复杂。除上述研究较多的疾病外，FNS还可缓解脑血管紧张状态，减轻偏头痛症状；调节睡眠—觉醒节律，治疗非器质性失眠症；选择性激活顶核谷氨酸能神经元，减少海马癫痫发作等。从大量基础实验对FNS作用机制的报道上看，其应用范围可能在神经、精神、眼科、呼吸、心血管、消化、免疫等领域内。小样本临床试验已证实其安全有效，为进一步将这一无创治疗措施推广于临床，进行大样本、多中心、随机对照临床试验，验证其在多学科领域内的疗效具有重要的临床价值。

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