慢性肾脏病患者运用新型口服抗凝剂的研究概述

　　患静脉血栓栓塞、心房纤颤等疾病的慢性肾脏病（ CKD） 患者，抗凝治疗出现合并症的风险随肾功能减退相应增加。既往研究表明，肾病综合征、维持性血液透析和肾移植患者静脉血栓栓塞（ 包括静脉血栓形成和肺栓塞） 发生率较高[1-3].CKD 4 ~5 期患者静脉血栓栓塞的风险为肾功能正常人群的 1. 6 倍左右[4]; 严重肾功能不全[肾小球滤过率估算值 （ eGFR） <30 ml·min- 1·1. 72 m- 2]的静脉血栓栓塞患者，反复复发血栓风险及总体死亡率更高[5].另一方面，CKD常与心房纤颤合并存在，进一步增加卒中风险[6-7].

　　Ng 等[8]报道，普通人群心房纤颤患病率 <1%,非透析CKD 患者和终末期肾病（ ESRD） 维持性透析患者心房纤颤患病率分别高达 18% ~21%和 7% ~27%.抗凝可显著降低卒中及死亡风险。传统口服抗凝药物维生素 K 拮抗剂（ 以华法林为代表） 存在治疗窗窄、起效时间晚、需要规律频繁监测凝血功能、药代学及药理学个体差异大、易受其他药物及食物干扰等缺点。而新型口服抗凝剂（ NOACs,如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等） 具有对凝血因子选择性高、无需监测、药代学可预见、药物剂量固定以及起效快等优势。越来越多的研究证据表明，NOACs 在有效抗凝的同时，其发生大出血、颅内出血的风险更低[9].作者对非维生素 K 依赖的 NOACs 在 CKD 患者中应用的研究进展作一综述。

　　1 CKD 患 者应用维生素 K 拮抗剂存在的问题

　　华法林是临床最常用的维生素 K 拮抗剂，已应用60 余年，至今仍是国内临床应用最多的口服抗凝剂，但患者肾功能会影响华法林的疗效及出血发生率[10].

　　随着患者肾功能的减退，华法林治疗调控更加困难。目前针对不同肾功能状态下华法林应用的前瞻性临床研究较少，在 POAT（ the pharmacogenetic optimization ofanticoagulation therapy） 队列研究中，Limdi 等[11]分析了 565 例华法林治疗的患者，分为肾功能正常、轻度肾功能不全（ eGFR≥60 ml·min- 1·1. 72 m- 2） 、中度肾功能不全（ eGFR 为 30 ~59 ml·min- 1·1. 72 m- 2） 及严重肾功能不全（ eGFR <30 ml·min- 1·1. 72 m- 2） 4组，结果发现，严重肾功能不全患者的国际标准化比值（ INR） 达标时间更短，同时 INR >3 的比例更高。与中度肾功能受损患者相比，严重肾功能不全患者过度抗凝（ INR >4） 的发生率更高。同样，中度肾功能受损患者发生过度抗凝的几率亦高于 eGFR ≥60 ml ·min- 1·1. 72 m- 2者。严重肾功能不全组抗凝后发生大出血和少量出血的风险为其他两组患者的 2 倍或以上。研究分析显示，中度肾功能不全患者与 eGFR≥60 ml·min- 1·1. 72 m- 2两组患者之间发生大出血的风险差异无统计学意义。Suzuki 等[12]的前瞻性研究亦显示，中度肾功能不全患者较轻度肾功能不全和肾功能正常患者大出血的风险更高，建议中、重度肾功能不全患者华法林剂量都应减量。另一方面，vanBlijderveen 等[13]研究发现，过度抗凝（ INR >6） 影响肾功能，其原因可能为肾小球出血导致肾小管阻塞。经过对年龄、性别、心衰、基础肾脏功能等因素的调整校对后统计发现，研究中 280 例维生素 K 拮抗剂过度抗凝患者的 GFR 仍以每年 - 0. 180 ml · min- 1·1. 72 m- 2·人- 1的速率下降。因此，随着肾功能不全的进展，华法林的治疗剂量需逐渐减小。在维持性血液透析治疗的患者中，虽然发生静脉血栓栓塞及心房纤颤的概率较高，但是抗凝治疗的出血风险亦随之增加[14].甚至有研究表明合并心房纤颤的透析患者华法林抗凝治疗是增加而不是降低卒中及死亡率的风险[15-16].因而对维持性血液透析的患者来说，是否继续华法林抗凝治疗，临床上仍充满争议[17].

　　2 非维生素 K 依赖的 NOACs

　　近十几年来，在预防房颤患者卒中事件的发生上，非维生素 K 依赖的 NOACs 经历了Ⅲ期临床试验的检验。目前临床上应用的 NOACs 主要有达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。NOACs 与华法林不同，对凝血因子选择性较高、无需频繁监测凝血功能、药物剂量固定并且起效较快。NOACs 大多经过肾脏排泄（ 表 1） ,因而在 CKD 患者中的应用亦有局限。

　　2. 1 达比加群达比加群是一类选择性、可逆性凝血酶直接抑制剂。由于达比加群本身分子极性较强，不易被胃肠道吸收，所以通常以口服吸收的前体药物达比加群酯应用于临床。Wienen 等[20]通过对达比加群在试管内及人体内抗凝血机制的研究发现，达比加群及达比加群酯可延长包括人类、鼠、兔、狗和猕猴的凝血酶时间（ TCT） 、凝血酶原时间（ PT） 、活化的部分凝血酶时间（ aPTT） 以及优球蛋白溶解时间（ ECT） ,同时抑制人类血浆中凝血酶的产生，阻止凝血酶诱发的血小板聚集，但无法阻断花生四烯酸、胶原或者二磷酸腺苷等诱发的血小板聚集。

　　达比加群酯为胶囊制剂，更易于在肠道溶解以便吸收。在健康年轻人及年长者的生物利用度分别为7. 2% 及 6% ~ 7% .服用 2 h 内可达峰浓度，初始 4 ~6 h 内下降超过 70% ,随后缓慢清除。重复给药，半衰期为 12 ~17 h,峰浓度与谷浓度与剂量呈正比，2 ~3 d达到稳态。80%经肾脏排泄，部分经肝脏代谢，经粪排泄，不经细胞色素 P450 代谢。肾功能不全可显著增加达比加群的浓度，肝功能轻度受损对其药代学影响不大[18].

　　达比加群酯主要潜在风险为出血，服用剂量为150 mg·d- 1时出血风险达 0. 6% ~ 1. 3%,剂量增加至 220 mg·d- 1时，出血风险相应增加至 0. 6% ~2. 0% ,其中 90% 的出血事件发生在外科手术切口。其他不良反应主要有消化不良、肝脏损害（ 包括转氨酶升高或有其他肝脏疾病） 及急性心血管事件风险增加[18].

　　由于达比加群预防卒中的效应与谷浓度相关，而近 80%的达比加群以原形经肾脏排泄，因而其在 CKD患者中的应用与普通人群有所不同。RE-LY （ therandomized evaluation of long- term anticoagulationtherapy） 随机试验中比较了达比加群与华法林对心房纤颤患者的抗凝治疗效果。在此项研究中 Connolly等[21]将18 113 例心房纤颤患者随机分成两组： 一组为双盲、接受固定剂量的达比加群[（ 110 mg 口服 2 次·d- 1,为低剂量组） 或（ 150 mg 口服 2 次·d- 1,为高剂量组） ]治疗，另一组为非双盲、需根据 INR 值调整剂量的华法林组，估算肌酐清除率（ eCrCl） < 30 ml·min- 1的患者未被纳入研究。按 eCrCl 水平，分为 <50、50 ~ 79 及≥80 ml·min- 13 个亚组，对其中3 505例 eCrCl 为 30 ~ 50 ml·min- 1、分别接受华法林与达比加群患者的亚组研究显示，发生卒中或者非中枢神经系统栓塞的概率，达比加群酯高剂量组为每年1. 52% ,低 剂 量 组 为 2. 15% ,均 低 于 华 法 林 组（ 2. 78%） .eCrCl 在 50 ~79 ml·min- 1之间的亚组患者，华法林组发生卒中或者非中枢神经系统栓塞的概率为每年 1. 76%,达比加群酯低剂量组为 1. 7%,高剂量组则低至 1. 2%; 而 eCrCl≥80 ml·min- 1的亚组患者中，华法林组、达比加群低剂量组及高剂量组 3 组患者发生卒中或非中枢神经系统栓塞的概率分别为每年0. 98% 、0. 94% 及 0. 75% .虽然目前有很多文献报道达比加群在肾功能受损的患者中出现严重出血事件[22-24],但 RE-LY 试验表明，对全部 CKD 患者，治疗后发生大出血的概率，达比加群酯低剂量组要明显低于华法林，但对 eCrCl 为 30 ~ 49 ml·min- 1的亚组患者，两者无明显差异。总之，RE-LY 研究显示，对eCrCl 为 30 ~ 49 ml·min- 1的患者，达比加群高剂量抗凝较华法林组卒中发生率明显降低，而大出血的风险无明显差异。达比加群酯低剂量组与华法林组，不论是卒中发生率还是大出血的风险均无明显统计学差异。借鉴对达比加群的药效动力学的各种相关研究，美国食品及药品管理局（ FDA） 批准小剂量达比加群（ 75 mg 口服 2 次·d- 1） 应用于 CKD 4 期的患者.

　　目前达比加群适用于预防全膝关节、髋关节置换术后的静脉血栓形成； 治疗静脉血栓栓塞、或预防非瓣膜心房纤颤患者的卒中及系统性栓塞[18].

　　2. 2 利伐沙班

　　利伐沙班为Ⅹa 因子直接抑制剂，既可抑制游离活化的Ⅹa 因子，又可抑制凝血酶原复合物结合的活化Ⅹa 因子，双重途径排泄，66% 经肾脏消除（ 其中36% 为原形） ,28% 经肝由 CYP3A4 代谢随粪便排泄（ 其中 7%以原形形式） .利伐沙班抑制Ⅹa 因子的能力与血药浓度相关，可延长凝血酶原时间、活化的部分凝血酶时间、肝素凝集时间，但不影响出血时间和血小板的聚集[18].

　　利伐沙班口服后起效较快，血浆达峰浓度时间约为 3 h,达平台期后，其半衰期为 4 ~9 h,≥75 岁患者半衰期延长，约为 12 h,极少发生药物相互作用，生物利用度 >80%,食物不影响其吸收[18].利伐沙班为 P-糖蛋白的底物，与作用于 P-糖蛋白及 CYP3A4 的强抑制物不可同时使用，同时使用可使药物浓度升高。

　　Ⅲ期临床试验显示在进行全髋关节及全膝关节置换术的患者中利伐沙班的出血风险波动在 4. 9% ~10. 5% ,而大出血事件的发生概率波动于 0. 1% ~0. 7% ,其他临床相关的出血事件发生率为 2. 6% ~3. 3% .主要不良反应还有肝毒性及心血管事件，总之，出血事件发生概率与低分子肝素无明显差异[18].

　　ROCKET AF（ the Rivaroxaban once daily oral directfactor Ⅹa inhibition compared with vitamin K antagonismfor prevention of stroke and embolism trial in atrialfibrillation study） 随机双盲临床研究[26]
观察了 14 264例心房纤颤患者（ eCrCl <30 ml·min- 1者未被纳入） ,分别接受利伐沙班（ 20 mg·d- 1） （ 其中 eCrCl 为 30 ~49 ml·min- 1的患者利伐沙班剂量减至 15 mg·d- 1）或华法林（ 调整剂量维持 INR 在 2 ~ 3） 抗凝。Fox等[27]针对其中中度肾功能受损（ eCrCl 为 30 ~49 ml·min- 1） 的 2 950 例患者的研究显示，华法林组发生卒中或者非中枢神经系统栓塞的概率为 2. 77 人次·（ 100 病人）- 1·年- 1,而 15 mg·d- 1利伐沙班组则为2. 33 人次·（ 100 病人）- 1·年- 1.另一方面，无论是给予利伐沙班还是华法林，CKD 患者大出血或临床相关的其他出血事件的发生概率差异均无统计学意义。

　　尽管二者在出血事件发生率上差异无统计学意义，此项研究中接受15 mg·d- 1利伐沙班治疗的 CKD 患者，发生颅内出血的风险要明显低于华法林组。虽然ROCKET AF 试验未纳入 CKD 4 期患者，但 FDA 批准利伐沙班以剂量 15 mg·d- 1用于 CrCl 为15 ~50 ml·min- 1的患者[25].现有的药物监督管理部门推荐利伐沙班适用于预防全膝关节、髋关节置换术后的静脉血栓形成，治疗静脉血栓栓塞、或预防非瓣膜心房纤颤的卒中及系统栓塞。同时在Ⅲ期临床试验中发现，利伐沙班在预防全膝关节、髋关节置换术后的静脉血栓形成方面较低分子肝素更为有效。对大多数外科手术，推荐剂量为 10 mg·d- 1,对静脉血栓栓塞的长期二级预防，推荐剂量为 20 mg·d- 1[23].

　　2. 3 阿哌沙班

　　2012 年 12 月阿哌沙班由 FDA 批准上市，是继利伐沙班后又一Ⅹa 因子直接抑制剂，口服吸收迅速，生物利用度 >50%,血浆峰浓度时间为3 ~4 h,半衰期为10 ~ 14 h,部分经 CYP3A4 代谢，25% 经肾排泄，部分经肝脏排泄（ 与 CYP 无关） ,此药不诱导也不抑制 CYP酶。不良反应同利伐沙班，主要为出血[28].

　　ARISTOTLE （ Apixaban for reduction in stroke andother thromboembolic events in atrial fibrillation） 试验[29]比较阿哌沙班（ 5 mg 口服 2 次·d- 1,其中血清肌酐≥1. 5 mg·dl- 1、年龄≥80 岁或体重≤60 kg 的患者阿哌沙班剂量减半） 与华法林（ 调整剂量维持 INR 在 2 ~3） 的效果，结果表明预防卒中及系统性栓塞方面阿哌沙班优于华法林。此项研究纳入了 3 017 例 eCrCl 在25 ~ 50 ml·min- 1（ 89% 在 31 ~ 50 ml·min- 1） 的患者，此类患者卒中的风险更高。虽然在这一亚组中阿哌沙班预防卒中的效果并不优于华法林； 但在大出血事件的发生风险上，阿哌沙班较华法林（ 阿哌沙班3. 3% ,华法林 6. 7% ） 明显降低。ARISTOTLE 试验中仅纳入了少数 CKD 4 期患者，暂时缺乏足够的文献及数据支持阿哌沙班在 CKD 4 期患者中临床应用[19].

　　基于以上试验，FDA 批准阿哌沙班用于预防非瓣膜性心房纤颤的血栓栓塞[30].

　　受限于病例数、抗血栓药物的同时应用、卒中检测手段不同等因素，无法精确评估 ESRD 患者卒中的发生率。现阶段 NOACs 仍未被允许应用于 ESRD 患者，而华法林也仅适用于紧急情况[19].

　　Salim 等[31]通过对 1980 年至 2012 年相关文献的总结，认为对于无肾功能受损的患者，NOACs 较华法林在出血风险上有明确优势，但临床经验不足。而阿哌沙班在 CKD 患者中出血风险减少的原因还有待考究。Harel 等[32]

　　经严格的筛选，从 3 354 篇文献中选取了 8 篇随机对照试验（ RCT） 研究进行荟萃分析，总结了近年来针对利伐沙班、达比加群及阿哌沙班分别同华法林的临床治疗效果数据的比较。结果显示： 在CKD 患者抗凝效果方面，NOACs 与华法林在卒中、系统性栓塞、血栓栓塞再发及血栓栓塞相关死亡的风险上无明显差异； 同样，关于大出血及同时合并大出血和其他临床相关出血的风险，NOACs 与华法林无明显差异。但就颅内出血事件而言，NOACs 的发生率要明显低于华法林。鉴于 Harel 等荟萃分析中的 RCT 研究并未针对 CKD 患者亚组出血风险单独进行特定的研究，上述结论外延至 CKD 患者存在一定的局限性。

　　3 小 结

　　CKD 患者合并血栓栓塞及心房纤颤等疾病风险增加，合理使用抗凝剂十分重要。NOACs 不仅具备高选择性、无需监测、剂量固定且起效快等优势，在安全性方面也较华法林有一定的优势。但肾功能减退同样可影响华法林和 NOACs 的排泄，增加出血风险，故应谨慎药物的种类及剂量。由于目前临床上缺乏准确评估接受口服抗凝剂患者发生出血风险的手段，如何平衡 CKD 患者口服抗凝剂的效果与风险，对肾科临床医师仍极具挑战性。