适合中国糖尿病患者评价肾功能损害的GFR估算公式

　　机体中长期存在的高血糖，可能会导致各种组织，特别是肾、眼、心脏、神经、血管等慢性损害及功能障碍。糖尿病是慢性肾损害最常见的病因之一，其病死率、致残率较高。早期评估肾功能对糖尿病患者的诊治和预后极为关键，肾小球滤过率（GFR）是反映肾脏滤过功能公认的最理想指标[1],采用肾动态显像测定GFR,具有对医疗设备技术要求高、检查费用高等缺点，大多医院无法检测。因此，探讨采用不同GFR估算公式评估糖尿病患者肾功能的准确性、灵敏性迫在眉睫。本研究通过对5种评估公式的优劣比较，得出相对适合中国糖尿病患者评价肾功能损害的GFR估算公式，有利于临床诊治及预后判定。

　　1对象与方法

　　1.1研究对象选取2014年2-10月蚌埠医学院第一附属医院内分泌科入院的225例糖尿病患者，其中男110例，女115例；年龄20~87岁，平均年龄（56±14）岁，≤40岁29例，>40岁196例；病程0.1~31.0年，平均病程（7.5±6.5）年，<10年142例，≥10年83例；体质指数14.2~39.0kg/m2,平均体质指数（24.8±4.3）kg/m2.患者诊断均按照世界卫生组织（WHO）制定的关于糖尿病的诊断标准。排除急性并发症、严重消耗性疾病、原发性肝脏疾病、恶性肿瘤、近期使用过对肾功能损害较大的药物、原发性肾小球疾病、尿路感染者。

　　1.2研究方法1.2.1实验室检查患者均隔夜空腹禁食8h以上，次晨抽取静脉血4ml,以3900r/min离心5min,离心半径15cm,留取血清，测定血肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys-C），使用HITACHI7600-020型全自动生化分析仪进行测定。

　　1.2.2同位素99mTc-DTPA肾动态显像法肘静脉弹丸注射99mTc-DTPA后采集图像，用GFRAnalysis专用软件处理数据，根据患者体表面积进行校正（GFR×1.73/体表面积），得出GFR参考值（ECT-GFR）。

　　1.2.3GFR估计值（eGFR）的计算公式MDRD[2]:eGFR=186×SCr-1.154×年龄-0.203×0.724（女）。MDRD中国改良版（rMDRD）[3]:eGFR=175×SCr-1.234×年龄-0.179×0.79（女）。CKD-EPI[4]:女SCr≤0.7mg/dl,eGFR=144×（SCr/0.7）-0.329×（0.993）年龄;女SCr>0.7mg/dl,eGFR=144×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年龄;男SCr≤0.9mg/dl,eGFR=141×（SCr/0.9）-0.411×（0.993）年龄;男SCr>0.9mg/dl,eGFR=141×（SCr/0.7）-1.209×（0.993）年龄.瑞金方程[5]:eGFR=234.96×SCr-0.926×年龄-0.280×0.828（女）。Macisaac[6]:eGFR=86.7/Cys-C-4.2.注：SCr单位为mg/dl,Cys-C单位为mg/L.

　　1.3统计学方法采用SPSS和MedCalc软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，偏态分布的计量资料以M（Q）表示，经平方根数据转换符合正态分布后，各估算公式的eGFR与ECT-GFR的差异比较采用配对t检验；eGFR与ECT-GFR的相关性分析采用Spearman相关；采用Bland-Altman作图法分析各公式eGFR与ECT-GFR的相符程度，一致性限度等于eGFR与ECT-GFR偏差的95%参考值范围。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1估算公式计算的eGFR与ECT-GFR比较ECT-GFR为（78.29±22.70）ml·min-1·（1.73m2）-1、MDRD-eGFR为（113.47±36.26）ml·min-1·（1.73m2）-1、rMDRD-eGFR为（112.40±37.18）ml·min-1·（1.73m2）-1、CKD-EPI-eGFR为〔98.84（39.82）〕ml·min-1·（1.73m2）-1、瑞金方程-eGFR为（96.24±29.86）ml·min-1·（1.73m2）-1、Macisaac-eGFR为〔82.50（42.81）〕ml·min-1·（1.73m2）-1.经平方根数据转换符合正态分布后，MDRD-eGFR、rMDRD-eGFR、SQRTCKD-EPI-eGFR、瑞金方程-eGFR、SQRTMacisaac-eGFR分别与ECT-GFR比较，差异均有统计学意义（t=18.149、17.964、11.952、12.766、6.404,P<0.05）。

　　2.2相关性分析不同GFR分期、性别、年龄、病程的患者各估算公式eGFR与ECT-GFR均呈直线正相关（P<0.01,见表1）。

　　2.3eGFR与GFR的一致性分析利用Bland-Altman作图法评价各eGFR与GFR之间的一致程度，结果显示使用Macisaac公式Cys-C计算的eGFR与GFR的偏差值均数最小，表明二者相符程度较好（见图1~5及表2）。

　　3讨论

　　GFR被认为是反映肾脏滤过功能的最理想指标，临床上采用99mTc-DTPA肾动态显像法（肾脏清除率）作为了解肾小球滤过能力的金标准。但由于医疗设备技术及费用等实际存在的诸多问题，且不适宜在孕妇中应用，不易在医院广泛开展，因此，临床上推导出一系列GFR评估公式，这些公式多是由国外学者通过外源性标志物99mTc-DTPA、菊粉、碘海醇、泛影葡胺等进行相关性分析所得。1999年由肾脏疾病膳食改良工作组制定的MDRD公式[2],全国eGFR协作组改良的rMDRD公式[3],2009年慢性肾脏病流行病学协作组发表了CKD-EPI公式[4],瑞金医院在我国人群基础上开发出瑞金方程[5],Macisaac依据血清Cys-C推导出公式[6].

　　这些估算公式多由学者基于经验运用统计学方法推导出，缺乏明确的生理学基础，eGFR是否能真实可靠地反映肾小球滤过功能值得探讨。本研究结果显示，eGFR与ECT-GFR之间存在差异，出现高估现象，但本研究样本量少、研究对象为特殊人群、饮食运动未严格把关等诸多混杂因素可能会造成误差，影响试验结果。

　　影响GFR下降的独立危险因素包括性别、年龄、病程等[7],40岁以后GFR逐年下降1ml·min-1·（1.73m2）-1[8],一般认为GFR的下降速度随着年龄的增加而增快。性别对GFR的影响尚不确切，有研究发现慢性肾脏病男性GFR下降速度较女性慢[9].

　　早期糖尿病肾功能损害患者病程明显较单纯糖尿病患者病程长，糖尿病的迁延可导致糖尿病肾病的发病率增高[10].本研究结果显示，各估算公式eGFR与肾脏ECT-GFR在不同性别、年龄、病程糖尿病患者中均有明显相关性，说明性别、年龄、病程同样会影响eGFR.

　　估算公式多是基于SCr,结合性别、年龄及相关经验，因此测定临床上常用的GFR内源性标志物SCr的准确性至关重要，不同的检测方法对所得结果可能会造成实验值之间的差异，进而导致eGFR与实际GFR存在偏倚。目前临床上测定SCr的常用方法为Jaffe动力法和Roche酶法。实验室检测过程中Jaffe动力法在GFR>60ml·min-1·（1.73m2）-1时易受非肌酐色素原的干扰，Roche酶法也会受干扰物（胆红素等）的影响，可见测定值与SCr真实值之间的误差是客观存在的，且两种方法的测定值不呈直线关系，此外，影响SCr的产生及排泄因素也有很多，比如年龄、种族、肌肉量、蛋白摄入量、药物（西咪替丁、乙胺嘧啶、甲氧苄啶、氨苯砜）等[11],这些均会影响SCr测定值的真实性。早在2004年美国食品药品监督管理局（FDA）就已批准Cys-C可作为肾脏功能的替代指标，近年来，Cys-C在临床上广受关注[12-13],其属于半胱氨酸蛋白酶抑制物家族，肾脏是清除血液中Cys-C的唯一器官，不受性别、年龄、饮食、炎性病变、肌肉容量等因素的影响，可作为反映肾小球滤过功能受损的一个更为理想、灵敏、可靠的常规指标[14].因此使用SCr估算公式推测GFR预测肾功能损害的准确性值得商榷。而使用Cys-C估算GFR的Macisaac公式避免了以上的缺点，近年来在评价GFR方面更具有优势[15],本研究结果也显示采用Macisaac公式Cys-C计算的eGFR与99mTc-DTPA肾动态显像法检测出的GFR相符程度相对较好。资料显示各公式的估算值均高估了GFR,影响研究结果的混杂因素除了肌酐测定的准确性之外，也可能包括人群种族、地域差别及研究个体病种差异，且所有估算公式均是依据患有慢性肾脏病的人群开发，对于糖尿病患者的适用性有待验证。

　　综上所述，糖尿病肾病的发病率逐年上升，已威胁到人们的生活质量及生命健康，准确评估糖尿病肾脏损害程度，有利于早期明确诊断、干预治疗、延缓病情发展。提高eGFR与实际值的相符程度关键在于提高实验室检测SCr、Cys-C水平的准确性，综合性别、年龄、病程、病种、种族间的差异选择适合我国糖尿病患者肾功能检测的最适宜GFR估算公式。但目前有关GFR估算公式是否适合我国糖尿病患者的报道尚少，仍需大规模临床试验证实。