透明质酸在皮肤病治疗和皮肤美容中的应用

　　透明质酸（hyaluronic acid，HA）及其盐是广泛存在于人体内的生理活性物质，系由葡糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖组成的双糖单位连接而成的一种高分子黏多糖。商品化HA源自于提取或发酵，主要作为医药品、保健食品和辅料，相对分子质量为几千到数百万不等，用于缓解干眼症、骨关节炎的临床症状，辅助眼科手术和减少术后粘连的发生，延缓衰老和防晒等，效果显着，耐受性好。

　　近年研究发现，HA在促愈合、湿疹和美容填充等皮肤科中的应用疗效显着，而且与其他材料相比不良反应少。

　　1 HA在治疗皮肤疾病中的应用

　　1.1 促进皮肤伤口愈合

　　HA是细胞外基质的重要组成部分，创伤早期可发现局部HA浓度明显升高，创伤局部的HA对创面愈合起着重要作用，其作用机制可概括为以下几点：（1）与血纤蛋白组成的凝块在伤口愈合过程中发挥构造功能；（2）通过促进粒细胞的吞噬活性调节炎症反应；（3）局部降解产生的低分子HA促进血管生成；（4）调控胶原的合成；（5）具有促进清创的作用，加快创面上皮细胞增生；（6）具有保水作用，符合现代湿性愈合的理论。

　　HA在促进静脉溃疡、糖尿病溃疡、褥疮和外伤等急慢性伤口的愈合中均有促进作用，这一作用已被大量临床试验证实。Humbert、Dereure和Meaume等观察了HA治疗下肢静脉溃疡的临床效果，发现HA在伤口减小率，溃疡愈合数量和疼痛减轻程度上均显着优于对照组，治疗下肢静脉溃疡安全有效。Abbruzzese等评价了Vulnamin凝胶（含HA和氨基酸）治疗糖尿病性溃疡的临床疗效。结果表明，治疗组溃疡愈合率、愈合时间，患者满意度，溃疡面积减少率均显着高于对照组，两组感染发生率和其他副反应相比没有显着性差异，表明Vulnamin凝胶治疗糖尿病性溃疡安全有效。Barrois等观察了Ialuset（活性成分为HA）软膏治疗21例II， III 及 IV期褥疮患者的临床疗效，结果表明，治疗3周后，伤口面积平均减少4 cm2，65 %患者溃疡面积减少≥50 %，45 %患者与初始受损面相比，上皮面增加≥50 %，几乎所有患者治疗效果良好，耐受性较好。Voinchet等观察了HA治疗急性伤口的疗效，结果表明，评估治疗终点时，伤口面积从556 mm2减少至169 mm2，平均减少70 %，56 %患者完全愈合，84 %患者伤口基本无渗出，耐受性好，护士和患者满意度均较高。

　　以HA为活性成分上市的的伤口护理敷料有：ECR公司的Hylase，LAM公司的IPM，Fidia公司的Bionect，Via Ciro Menotti公司的Vulnamin，IBSA公司的Ialuset和Ialusetplus，Ricerfarma公司的Gengigel和Contipro公司的Hyiodine等，涉及的剂型有凝胶、溶液、喷雾剂等。

　　1.2 治疗湿疹

　　湿疹、痒疹及各种炎性皮肤病在经紫外线B和维甲酸处理后，负压水泡液中HA含量升高。Tomoyuki等用免疫组织化学方法，发现急性湿疹棘细胞层水肿形成的水疱液中，HA表达量增加。2004年以HA为主要活性成分的Atopiclair

　　乳膏获得了美国和欧盟批准，用于缓解湿疹和各种皮炎引起的灼烧感、痒和疼痛症状。一项由218例轻中度成人湿疹患者进行的临床实验表明，使用Atopiclair第22天，治疗组77 %患者整体评价显着改善，显着优于赋形剂组（21 %），且缓解皮肤瘙痒症状效果显着。

　　2 HA在皮肤美容领域的应用
　　
　　2.1 皮肤填充剂

　　HA注射填充美容已有十几年的历史，1996年瑞典Q-Med公司已研发上市交联HA美容填充产品Restylane，2003年获得FDA批准，可有效地改善皮肤轮廓、消除由瘢痕、伤口及皱纹引起的皮肤凹陷。目前上市的品牌还有中国华熙生物的润百颜TM，美国的Hvlaform，加拿大的Juvederm，英国的Hyalite等。

　　交联HA填充剂的主要应用包括：（1）消除面部皱纹、皱褶，如眼角鱼尾纹、鼻唇纹褶、额部两眼之间的竖向皱褶等；（2）隆唇；（3）填充面部萎缩造成的局部塌陷；（4）某些面部疤痕，如痤疮愈合后留下的疤痕等。

　　其特点是“持久性的填充剂”，而不是“永久性”的充填物。HA在临床应用过程中会出现暂时性红、肿等副作用，但就临床总的反映看，它与那些半永久性和永久性填充物相比，仍具有绝对优势。

　　HA注射填充美容的效果也得到了临床实验证实：一项由55例患者参与的125处皱纹填充结果表明，所有注射部位皱纹均于注射后即刻改善。注射后随访1，2，3月，维持效果的比率分别为98.3 %，91.2 %和83.3 %；6～l2个月后，有70.5 %的注射部位维持了改善效果，12～18个月后，24.6 %的注射部位维持了改善效果。32例患者用HA皮肤填充剂注射充填面部皱纹，结果表明所有注射部位均于注射后即得到明显改善；术后随访3，6，12个月发现，注射部位维持改善效果分别为88.6 %，82.5 %和78.5 %。两个临床试验的治疗过程中，均未出现急慢性过敏反应及感染、肉芽肿、血管栓塞等并发症。HA替代硅凝胶作为填充材料，其视觉效果优于硅凝胶，且植入1年未见不良反应。

　　2.2 膳食补充剂改善皮肤水分

　　口服HA经过消化吸收，增加体内HA合成的前体，使皮肤和其他组织中的HA合成量增加，修复人体保湿系统，利于锁住全身水分，增加肌肤含水量，软化皮肤角质层，改善肌肤表面的血液循环及新陈代谢，发挥了由内而外的全身美容作用。

　　Turley等进行了口服HA的人体试验和动物试验，志愿者和大鼠均按照30 mg/kg体重的剂量摄入2 %HA溶液，在不同时间点取血样测HA浓度。结果表明，志愿者口服HA后，血清HA浓度在4～12 h 呈上升趋势，12～24 h 内恢复正常水平。大鼠灌胃HA后，血清HA浓度在1 h达到峰值，1～6 h下降，6～24 h又平稳上升。对大鼠药-时曲线双峰的解释是：部分HA经胃吸收入血形成最初1 h的浓度峰，这部分HA在血中被迅速清除，表现为1~6 h浓度下降，未被胃吸收的HA进入小肠和大肠后被吸收，导致6~24 h浓度平稳上升。国内蒋秋燕也得到了相似的实验结果。

　　改善皮肤水分的效果也得到了临床研究证实：日本QP公司以22名有皮肤干燥和粗糙倾向的人为对象，每日给以240 mg高纯HA片剂。6 周后，与服用安慰剂的对照组相比，试验组皮肤干燥症状显着改善，变得光滑柔润，皮肤含水量也有增加。庞晓阳等以鸡冠提取物等复配的润肤美容产品为试验材料进行人体功效试验，一日1 次，服用4粒，持续30 d。受试者皮肤水分与对照组相比均显着提高。Yamamoto进行的人体临床研究中，服用ECM-E3～24 d，多数受试者皮肤变得光滑润泽，脸部及全身均出现美容效果。

　　目前国内外上市的含HA的美容保健品有吉林宏久生物科技公司的瑞尔水缘胶囊；Life Time公司的NaturalHyaluronic Acid；日本透明质酸研究所研制的ヒアロンECM·E105；日本荣进商事生产的润丽EX；Source Naturals公司的Hyaluronic Acid + Biocell Collagen；北京神源生物养生口服液等，涉及的剂型有片剂、胶囊和口服液等。

　　2.3 化妆品中保水防晒

　　HA的保水作用是其最重要的生理功能之一，其理论保水值高达500 mL/g以上，在结缔组织中的实际保水值约为80 mL/g。与其他常用保湿剂甘油、山梨醇、吡咯烷酮羧酸钠等相比，HA受环境湿度影响较小。实验表明，HA在低相对湿度（33 %）下的吸湿量相对最高，而在高相对湿度（75 %）下吸湿量相对最低。这种独特的性质，适应了皮肤在不同季节、不同湿度环境下的要求，因此称为理想的智能保湿剂。

　　HA不但保水性能好，而且防晒修复效果也很好。皮肤受到阳光暴晒时，因紫外线的作用造成光灼伤，如皮肤变红、变黑、脱皮等。HA通过促进表皮细胞增殖和分化以及清除氧自由基，可促进受伤部位皮肤再生。其作用机制与防晒霜中常用的紫外线吸收剂不同，因具有协同作用，可同时减少紫外线透射并修复紫外线所致的皮肤损伤，达到双重保护。皮肤轻度烧伤时，表面涂抹含HA水剂化妆品可减轻疼痛，加速受伤部位愈合。体外实验表明，HA对乙醇引发的皮肤细胞凋亡也有良好的修复作用。

　　据统计，市场上添加HA的化妆品种类有膏霜、乳液、化妆水、精华素胶囊、膜贴以及沐浴乳、洗手液、粉饼、口红、洗发护发剂和摩丝等。

　　3 HA在皮肤科产品基质方面的应用

　　HA是白色颗粒状或粉末状固体，无臭，在水中溶胀成澄清的液体或凝胶，Laurent很早就以“随机的、松展的、具有一定刚性的圈”形容HA在水中的流动状态，具有黏弹性和非牛顿流体特征等优良特性。研究表明，HA的细胞毒性显着低于卡波姆，作为赋形剂在眼科产品中的应用已普及，在皮肤科产品中的应用正崭露头角。

　　Brown等研究发现，放射性标记的HA不仅能渗透到裸鼠和人类的皮肤内，而且能将双氯芬酸钠转运到皮肤表皮层，与水、硫酸软骨素和羧甲基纤维素钠相比，HA能使双氯芬酸钠的透皮吸收最小化，在皮肤表皮层形成药物贮库，降低全身吸收从而减少全身副作用。另有研究表明，在局部用药24 h后，HA为赋形剂组转运至表皮层的双氯芬酸钠含量是赋形剂为水和羧甲基纤维素钠组的两倍，HA对布洛芬、克林霉素磷酸酯和环孢素具有相似的作用。以2.5 % HA为基质的双氯芬酸钠凝胶（Solaraze）的临床试验表明，其治疗光化性角化病耐受性良好，安全有效，无严重的不良反应。

　　HA作为基质除前面提到的促进伤口愈合的产品外，还有Solaraze，替硝唑HA凝胶和尼美舒利HA凝胶。

　　3 结语

　　从1934年分离出HA至今，HA在临床上应用广泛，其研究工作的发展突飞猛进，当前，HA在眼科、骨科、美容、护肤、促愈合等领域的应用已非常广泛，随着研究的不断深入，发现HA在皮肤递药系统中有靶向作用，且能减少药物的不良反应，相信不久的将来，在皮肤科药用基质方面的应用将具有广阔的前景。

　　参考文献
　　
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