中医药治疗非小细胞肺癌临床试验文献剂量研究

　　据世界卫生组织报道，2012 年全球癌症死亡病例约为 820 万例，预计未来 20 年将上升到每年 1300 万例[1].在我国，根据中国肿瘤登记中心发布的最新数据，肺癌位居我国恶性肿瘤发病率及死亡率首位[2].非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 80%~85%,约有70%NSCLC 患者确诊时已为晚期。对于肿瘤患者，综合治疗理念已得到普遍认同[3].近年来，中医药参与晚期NSCLC 的综合治疗中，在稳定瘤灶、延长带瘤生存时间、增加机体免疫功能、改善临床症状、提高生活质量、减轻放化疗毒副作用等方面显示出一定的疗效和优势[4].为探讨当前中医药治疗中晚期 NSCLC 的临床研究现状，笔者遵循循证医学理念，从文献计量学角度对国内中医药治疗中晚期 NSCLC 的随机/半随机临床试验文献进行统计与分析，以期为中医药治疗中晚期 NSCLC 提供依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 数据来源

　　计算机检索 PubMed、Cochrane Library、Web ofScience、EBSCOhost、ScienceDirect、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库。检索词：Non-small Cell Lung Cancer、NSCLC、lung cancer、traditional Chinese Medicine、herbal medicine、非小细胞肺癌、肺癌、肺肿瘤、中医、中医药、中药、中西医结合、随机对照试验、临床疗效、临床观察。

　　检索时间 2014 年 3 月 6 日。补充检索有关学术会议论文汇编发表的相关文章，以及纳入的研究、Meta 分析、健康评估报告等文献的参考文献中筛检符合纳入条件的文献。

　　1.2 文献纳入标准

　　①研究类型：中医药治疗中晚期 NSCLC 的随机、半随机临床对照试验。②研究对象：临床分期为Ⅲ、Ⅳ期的 NSCLC 患者；③干预类型：干预措施为中药（包括汤剂、中成药）；对照措施化疗；中药联合化疗方案和同样的化疗方案进行比较均被纳入。排除随机对照试验和半随机对照试验以外的临床研究文献、综述、经验总结、理论探讨、实验研究。

　　1.3 文献筛选与数据提取

　　初筛：将初步检索获得所有文献进行查重、归类、整理；根据纳入标准，浏览剩余初检文献的标题和摘要，筛检可能合格的文献，进一步获取全文；排除明显不符合纳入标准的不相关研究。二次筛选：仔细阅读通过初筛的文献全文，根据纳入标准，筛检合格文献，并再次排除不符合纳入标准的研究，记录排除原因。

　　三次筛选：最终确定纳入研究，进入数据提取阶段，填入专门设计的 Excel 数据提取表。提取的主要信息包括：题目、作者、期刊、发表时间、研究机构、研究特征、中医药干预措施等。

　　2 结果与分析

　　2.1 文献检出情况

　　初检文献 5947 篇。将初检获得的文献进行查重，剔除重复文献 1853 篇；根据纳入、排除标准，仔细阅读剩余 4094 篇文献标题和摘要，整理、归类，排除不相关文献 3193 篇。初步筛检可能合格的文献为 901篇。进一步获取全文，仔细阅读全文，最终纳入 432 篇符合纳入标准的中医药治疗中晚期NSCLC临床研究文献。

　　2.2 论文发表数量及年代分布

　　符合纳入标准的中医药治疗Ⅲ、Ⅳ期 NSCLC 的随机临床试验报告发表始于1987年，该报告由上海中医药大学附属龙华医院发表[5].1987-1998 年，中医药治疗Ⅲ、Ⅳ期 NSCLC 的临床试验处于起步阶段，发表速度相对平缓。1997 年起呈阶段性上升趋势，2006 年出现发表高峰，之后有所回落，2010 年起再度呈现上升趋势。详见图 1.从整体形势看，目前本领域研究保持着良好的增长趋势。
　　
　　2.3 论文来源

　　432篇纳入文献96%来源于期刊，3%来源于医学院校博士、硕士学位论文，1%来源于会议论文。418 篇期刊论文分别刊载在165种期刊上。按期刊载文量排序，前 10 位的期刊有 21 种（见图 2），刊载文献 183 篇，期刊载文量≥5 篇，占期刊论文总量的 44%.剩余 235 篇期刊论文分布在 144 种期刊上，其中 120 种期刊载文量<3 篇，84种期刊只发表过1 篇论文，占期刊论文总量的 20%.

　　根据期刊文献发表年份，按《中文核心期刊要目总览》6 个版本（1992、1996、2000、2004、2008、2011年版）对核心期刊发文量进行统计，30 种核心期刊共载文 96 篇，占期刊论文总量的 23%.载文量≥3 篇核心期刊包括《中国中西医结合杂志》（1997-2011 年20 篇）、《辽宁中医杂志》（2000-2010 年 19 篇）、《中医杂志》（2002-2012 年 9 篇）、《上海中医药杂志》（2004-2007 年 7 篇）、《新中医》（2006-2010 年 6篇）、《中国实验方剂学杂志》（2011-2012 年 3 篇）、《时珍国医国药》（2006-2009 年 3 篇）、《四川中医》（2005-2007 年 3 篇）、《实用肿瘤杂志》（2005-2006年 3 篇）。19 种肿瘤学专业期刊刊载文献 62 篇，占期刊论文总量 15%.载文量≥3 篇肿瘤学专业期刊包括《中华肿瘤防治杂志》（曾用刊名《肿瘤防治杂志》15 篇、《现代肿瘤医学》（曾用刊名《陕西肿瘤医学》）10篇、《临床肿瘤学杂志》6 篇、《肿瘤研究与临床》6篇、《中国肺癌杂志》4 篇、《实用肿瘤杂志》3 篇、《中国肿瘤》3 篇、《肿瘤学杂志》3 篇。

　　期刊论文是科研人员展示科研成果最主要的途径与平台。根据统计结果，中医药治疗中晚期 NSCLC随机对照试验在中文核心期刊和肿瘤学专业期刊的载文量均未达到论文总量的 1/3,可见本领域发文期刊分布较为分散，一方面可能由于高影响力、高生产力的中文期刊暂时还未形成，另一方面可能由于中医药治疗中晚期NSCLC临床试验的整体质量还需进一步提高。

　　在所有纳入的博士、硕士学位论文中，广州中医药大学文献量最高（6 篇），其次为北京中医药大学和山东中医药大学各 2 篇，湖北中医药大学、福建中医药大学、大连医科大学和石河子大学各 1 篇。据此提示，广州中医药大学在中医药治疗中晚期 NSCLC 方面的研究比较活跃。

　　2.4 发文地区及发文机构

　　根据统计结果，发文地区分布广泛。432 篇纳入文献的作者分别来自全国31个省级行政区域（统计第一作者单位所在地），包括 23 个省、3 个自治区（广西壮族自治区、新疆维吾尔自治区和宁夏回族自治区）、4个直辖市，以及中国澳门特别行政区。其中 431 篇以中文发表，1 篇以英文发表，试验地点均在中国。发文较多的第一机构包括广州中医药大学第一附属医院、广州中医药大学第二附属医院、上海中医药大学附属龙华医院、中国中医科学院广安门医院和中国医学科学院肿瘤医院。

　　2.5 合作情况

　　432 篇纳入文献涉及作者 1515 位。独着论文为81 篇（包括博士、硕士学位论文）。合着论文为 351篇，占纳入论文总量的 81%,作者署名最多为 13 人，10人以上9篇，5~9人183篇，2~4人159篇，合作度（作者总人数/论文总篇数）为3.51人/篇，合着率（合着论文总篇数/论文总篇数）为 81%.26%合着论文由国内不同科研单位/院校共同完成，74%合着论文由国内同一科研单位/院校完成，其中又以科研单位/院校内同一学科合着最为常见（225/259）。合着论文主要产地为广东和上海。

　　2.6 试验类型

　　432 篇纳入文献均报告“随机”.36%文献报告了具体随机方法；根据原文描述，其中 30%文献采用随机数字表、抽签等进行随机分配，随机方法恰当，为随机对照试验；6%文献按入院先后顺序、住院号奇偶数等进行随机分配，随机方法不恰当，为半随机对照试验。

　　其余 64%文献（276 篇）仅叙述“随机分为两组”、“按随机原则”等，随机方法不清楚，为“随机”字样试验。

　　从图3可进一步了解中医药治疗中晚期 NSCLC 随机/半随机对照试验和“随机”字样临床试验的发展变化情况。首先，从整体看，3 类试验随时间的发展情况与图 1 相比，总体趋势较为一致。其次，从细节看，第一条折线，在 20 世纪 90 年代中医药治疗中晚期NSCLC 临床试验起步之初，发表的主要是“随机”字样临床试验。1997 年后开始呈现上升趋势，2004 年起明显上升，2006 年出现发表高峰，这一时期“随机”字样临床试验文献数量明显高于使用了恰当随机方法的随机对照试验。笔者认为，这可能与当时循证医学的发展，“循证”概念的传播与流行有一定关系。1996年，“循证医学”理念引入中国，1997年，中国Cochrane中心成立。之后，中国 Cochrane 中心开展循证医学方法学普及、推广工作，包括学术活动和培训班等，随机对照试验为高质量级别证据的概念在众多医务工作者中流行开来，可能由于当时医务工作者对随机对照试验的内涵把握还不够准确，因而“随机”字样临床试验明显上升。第二条折线，1987 年，第 1 篇使用了恰当随机方法的随机对照试验发表，之后有近13年的空白期，2000 年之后文献量逐渐上升，在 2006 年发表高峰时期，其文献量相对平稳。第三条折线，半随机对照试验的文献量一直处于最低，也只在2006年发表高峰时期出现比较明显的上涨。综合图3三条曲线的变化、图3 试验类型分布及图1 年份分布，可以分析得出，中医药治疗中晚期 NSCLC 的“随机”对照试验并不全是真正意义的“随机”.“随机”字样临床试验陡增使中医药治疗中晚期 NSCLC 随机对照试验看似成果丰厚，然而“随机”概念模糊不清，无法判断随机方法正确与否，从而无法评估证据质量，因此，试验总体质量还需提高。尽管中医药治疗中晚期 NSCLC 的随机对照试验在发展过程中存在不足，但从图3中可以看到，2010年后使用恰当随机方法的随机对照试验上升趋势更加明显，2012 年二者发文量相当，这说明我国中医药治疗中晚期NSCLC的随机对照试验不仅在数量上有所增长，试验的质量也正在提高与改善。
　　
　　3 讨论
　　
　　随机对照试验是评估干预有效性的金标准[6],但随机化也是临床试验中最不容易被理解的部分。本研究遵照循证医学的原则和方法，系统、全面收集国内中医药治疗Ⅲ、Ⅳ期 NSCLC 的随机/半随机对照试验文献，根据纳入标准进行筛选，从文献计量学角度，探讨目前国内中医药治疗Ⅲ、Ⅳ期 NSCLC 的随机对照试验的研究现状。根据研究结果，国内临床及科研工作者在中医药治疗Ⅲ、Ⅳ期 NSCLC 的治疗方面已经做了大量的临床研究。在载文量年份分布上，中医药治疗中晚期 NSCLC 的随机对照试验自 1987 年起有文献报道，之后近 30 年经历起步、逐步发展、快速上升、下降、回升几个阶段，但从整体趋势看，目前本领域临床研究保持着良好的增长趋势。从论文来源看，学术期刊是文献主要来源，但期刊分布较为分散，高影响力、高生产力的学术期刊还未形成。发文较多的机构主要集中在广东、上海、北京。从合作情况看，合着论文比例高，主要在国内同一科研单位/院校的同一学科内开展合作，不同学科的交叉合作相对较少。从试验类型看，“随机”字样临床试验的数量高于使用恰当随机方法的随机对照试验，但近4年情况有所改变，使用恰当随机方法的随机对照试验上升趋势更加明显，提示随机对照试验的研究质量正在提高。

　　目前，肿瘤的治疗模式已朝着综合治疗的方向转变。过去近 30 年，中医药治疗中晚期 NSCLC 在中国已积累了丰富的经验，中医药具有的独特优势应能使其在中晚期 NSCLC 的综合治疗中占有一席之地。肿瘤学界对于中医药治疗中晚期 NSCLC 的认识与认可，还需要通过高质量的临床试验进一步提供有价值的证据。

　　根据研究结果，中医药治疗中晚期 NSCLC 的随机对照试验的文献质量情况与中医药应用现状值得进一步研究与探讨，以为相关科研人员把握中医药治疗中晚期 NSCLC 的临床试验的发展情况提供文献依据。

　　参考文献：

　　[1] World Health Organization. Cancer （Fact sheet N297）[EB/OL].[2104-08-01].
　　[2] 陈万青，张思维，曾红梅，等。中国 2010 年恶性肿瘤发病与死亡[J].中国肿瘤，2014,23（1）：1-10.
　　[3] 许玲，李和根，王中奇，等。聚焦重大疑难疾病，提高中医药自主创新能力--国家中医临床研究基地（恶性肿瘤）建设[J].世界科学技术-中医药现代化，2013,15（5）：1100-1107.
　　[4] 关念波，刘浩，林洪生。肺癌中医药治疗的研究进展及展望[J].临床肿瘤学杂志，2013,18（3）：264-267.
　　[5] 刘嘉湘，徐振晔，施志明，等。扶正法治疗 122 例晚期原发性非小细胞肺癌的前瞻性研究[J].中国医药学报，1987,2（1）：11-16.
　　[6] 李幼平。循证医学[M].2 版。北京：高等教育出版社，2009:133.