抗真菌药物和治疗药物监测的文献计量探析

　　近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂、皮质激素等药物的广泛应用，真菌感染的机率逐渐增加。抗真菌药物诸如两性霉素B、唑类药物的使用频率不断增加，由于常出现严重不良反应给临床治疗带来了极大的困难。影响抗真菌药物治疗效果的因素很多，临床一般根据药物的类型和剂量选择用药，事实上部分抗真菌药物药动学参数具有可变性，也可能受合并用药影响发生相互作用，因此都有导致治疗失败和毒性的可能。目前有研究表明[1]:部分抗真菌药物的血药浓度与疗效和毒性密切相关。为了避免患者个体用药差异或血药浓度超出安全范围而引起不良反应，应对这些抗真菌药物进行治疗药物监测（TDM）。本文运用文献计量学的方法，分析抗真菌药物的治疗药物监测，以优化给药剂量，确保治疗的有效性和安全性，为临床治疗真菌感染提供合理的用药方案。

　　1 资料与方法

　　1.1 检索策略

　　以“Antifungal drugs”、“TDM”、“Bibliometricanalysis”为英文检索词检索 PubMed、Embase 和 SCI英文数据库。以“抗真菌药”、“治疗药物监测”、“计量分析”为检索词检索SinoMed中文数据库，检索的时间：1985年– 2014年9月。文献纳入标准：论着、回顾性分析、会议、综述、病例分析等。文献排除标准：与研究抗真菌药物的治疗药物监测无关的文献，包括媒体报道、信件类等文章。

　　1.2 评价内容

　　对文献的外部特征进行分析，包括文献的总体分布、发表年代、发文量前10位的期刊、被引频次前5位的文献。分析内容包括抗真菌药物的种类、感染、治疗药物监测。所得文献利用EndNote X5软件进行分类整理，结合人工检查和纠错，去除重复文献。然后利用Excel表格录入数据统计分析。

　　2 结果

　　2.1 抗真菌药物的 TDM 文献检索整体情况

　　共检索出英文文献359篇，中文29篇。英文数据库检出文献：PubMed 76篇，Embase 224篇，SCI 59篇；中文数据库检出文献：SinoMed 29篇。

　　经 EndNote X5 和双人手工去除重复文献，按入排标准，最终得到 226 篇文献。其中，英文文献220 篇，中文文献 6 篇。抗真菌药物的 TDM 研究文献中，英文文献发文量由多到少的文献类型依次是：论着（133篇，占英文文献量的60.5%），会议（44篇，20.0%），综述（17篇，7.7%），病例分析（15篇，6.8%），回顾性分析（11 篇，5.0%）。中文文献发文量由多到少的文献类型依次是：论着（2篇，占中文文献量的33.3%），综述（4篇，66.7%）。

　　2.2 抗真菌药物的 TDM 文献发表年代分布

　　文献数量年代分布详见图1.抗真菌药物TDM的研究文献第1篇发表于1985年，此后20年增加缓慢，在2004 – 2005年出现了一次增高趋势，可能与美国召开的国际治疗药物监测会议有关，也可能与2003年后药品不良反应的发生增多有关。在2009 – 2014年增加较快出现了急剧上升的趋势，这说明随着对药品不良反应研究的深入，人们加强了药物监测。由文献检出量可以看出，国内研究抗真菌药物的药物监测文献远低于英文文献。
　　
　　2.3 抗真菌药物的 TDM 文献载文期刊、第一作者和研究机构分布情况

　　抗真菌药物 TDM 英文文献载文量前十位的期刊及发文量与所占的比例分别为：《Therapeutic DrugMonitoring》（32 篇，14.5%）；《Antimicrobial Agentsand Chemotherapy》（11 篇，5.0%）；《Fundamentaland Clinical Pharmacology》（9 篇，4.1%）；《ClinicalMicrobiology and Infection》（6 篇，2.7%）；《Journal ofAntimicrobial Chemotherapy》（6 篇，2.7%）；《Journalof Pharmaceutical Sciences》（5 篇，2.2%）；《Mycoses》（5篇，2.2%）；《Therapie》（5篇，2.2%）；《ClinicalPharmacokinetics》（4 篇，1.8%）；《American Journal ofHospital Pharmacy》（4 篇，1.8%）。

　　在英文文献中被引用次数排名前五位的作者及文章如下：排在首位的 Lundmark J（Serumconcentrations of fluoxetine in the clinical treatmentsetting）讨论了氟西汀在临床上的血药浓度，指出氟西汀存在内外消旋体，不同的消旋体对患者的治疗效果不同，一般将外消旋体作为药物治疗监测的目标，根据药物治疗监测优化给药方案，提高患者个体化治疗的有效性，对评估患者的依从性有着重要的意义。其次是Berge M（Voriconazole pharmacokineticvariability in cystic fibrosis lung transplant patients）提出药物治疗监测的必要性，通常耐万古霉素肠球菌（VRE）感染的肺囊性纤维化（CF）肺移植患者无法使用多种抗真菌药物，经过抗真菌药物TDM确定VRE的定量浓度，肺移植患者可个体化治疗。Miyakis S（Voriconazole concentrations and outcome of invasivefungal infections）对可能为侵袭性真菌感染的 25 例患者使用伏立康唑治疗药物监测数据进行分析，探讨血峰、谷浓度之间的关系，伏立康唑TDM能够使患者尽快达到稳定状态，降低患者的死亡率。UedaK（Monitoring trough concentration of voriconazole isimportant to ensure successful antifungal therapy andto avoid hepatic damage in patients with hematologicaldisorders）在 34 例真菌感染的血液疾病患者接受治疗中观察TDM的作用。由于伏立康唑浓度在患者体内波动大，且剂量的叠加效果不恒定，研究发现，当伏立康唑浓度> 2 mg·L-1时，患者有较好的疗效，而当浓度> 6 mg·L-1时，患者的肝酶易升高。所以，为提高药效及避免副反应，使用伏立康唑期间应该执行TDM,使其血药浓度保持在2 ~ 6 mg·L-1.Kohl V（Factors influencing pharmacokinetics of prophylacticposaconazole in patients undergoing allogeneic stem celltransplantation）为了阐明在同种异体造血干细胞移植患者中预防性应用泊沙康唑对药代动力学的影响因素，进行了TDM,发现患者年龄与腹泻的发生率存在显着影响，并因此提出医生应根据患者年龄适当调整起始剂量。

　　在抗真菌药物 TDM 英文文献发文量中排名前五位的研究机构分别为：排名第一 Division ofBacteriology,Department of Infectious Disease Controland International Medicine,Niigata University GraduateSchool of Medical and Dental Sciences,Niigata,Japan;排名第二Central Research Division,Pfizer Inc. USA;排名第三Niigata University Graduate School of Medical andDental Sciences,Japan,and National Taiwan UniversityHospital,Taiwan,China;排名第四 Department ofPediatrics,Baylor College of Medicine,Houston,USA;排名第五Disease Control and International Medicine,Niigata University Graduate School of Medical and DentalSciences,Niigata,Japan.对于研究机构的统计可以看出，在研究抗真菌药物监测上，日本研究机构较多，属于领先水平，对其研究也较为深入。

　　3 讨论

　　3.1 三唑类抗真菌药物 TDM 的重要性

　　三唑类抗真菌药物药动学个体差异大，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，其药动学特征表明TDM具有重要作用。抗真菌药物常使用的浓度测定方法有微生物法或HPLC法[2-3],其中HPLC法由于灵敏度高，速度快，临床应用更加普遍。

　　氟康唑的血药浓度具有可预测性，且在肾功能正常的患者中呈现线性药动学特征，因此无需进行常规血药浓度监测。但在白血病、发烧、肾功能障碍的患者中，其表现出独特药动学特征，药动学参数发生改变[4].如Pai等[5]发现，77例非中性粒细胞减少患者中，55例生存者的剂量/MIC值（13.3±10.5）明显比死亡者（7.0±8.0）高。因此，在这类特殊人群中需要对其进行血药浓度监测。

　　伊曲康唑广泛应用于治疗条件性真菌感染，其口服制剂吸收个体差异大。许多研究表明伊曲康唑的浓度与疗效之间有密切关系[6-8].由于伊曲康唑的剂量与浓度相关性不大，人体吸收不规则等原因，无论是在真菌感染的预防还是治疗中，口服制剂都需要进行TDM来指导临床用药。

　　伏立康唑血药浓度个体差异大，其原因除了吸收差异还有药物代谢的差异。有研究表明，在造血干细胞移植患者中，因药物代谢个体差异而导致药物谷浓度范围从0.2 ~ 6.8 mg·mL-1不等[9].伏立康唑药效学研究已经证明血药浓度与疗效间的关系。如因曲霉菌感染而使用伏立康唑的患者中，AUC/MIC < 25的患者中有52% ~ 60%获得临床疗效，而AUC/MIC >32 的患者中有 80% 获得临床疗效[10].此外，伏立康唑的血药浓度还与药物毒性作用相关。这些研究均表明，伏立康唑的血药浓度具有高可变性，且其浓度与疗效和安全性有很大关联，因此对其进行TDM是很有必要的。

　　泊沙康唑是新型三唑类抗真菌药物，其血药浓度与疗效之间具有相关性，药动学亦存在个体差异。但是泊沙康唑的相关研究还不够全面，因此需要对其TDM 进行进一步研究。

　　3.2 抗真菌药物临床应用存在问题及 TDM 的必要性

　　2004 – 2014 年抗真菌药物发展较快，先后有三唑类、棘白菌素类药物问世，但是抗真菌药物品种相对较少，治疗窗窄、安全性低，临床合理应用也存在较多问题：（1）多数抗真菌药物PK/PD特点不够明确[11].（2）大多数患者病情复杂，抗真菌药物疗效与患者的疾病及免疫力等有关。（3）在药物血药浓度与效应关系不确定的情况下，其血药浓度很难代表不同组织中药物浓度及产生毒性反应器官中的浓度。虽然许多抗真菌药物药效学/药动学资料尚欠缺，其血药浓度监测临床实践尚处于早期，但在临床用药最佳剂量选择、降低毒性反应、保证安全性等方面显示了重要作用，这说明对某些抗真菌药物进行TDM是非常必要的。

　　3.3 抗真菌药物 TDM 意义与临床应用

　　抗真菌药物在临床应用过程中存在个体差异及毒性反应等，从而引起治疗失败，为了避免这种情况的发生，我们可以对其进行TDM,然后设计合理的治疗方案。然而，由于某些药物的浓度与疗效关系的资料欠缺，并不是每一种药物都推荐常规进行TDM.有必要进行TDM的主要抗真菌药物有5-氟胞嘧啶（5-FC）、三唑类抗真菌药物中的伊曲康唑、伏立康唑等[12].

　　两性霉素B为浓度依赖性和具有抗生素后效应的多烯类抗真菌药物[13].此种药物的安全性低，不良反应严重，其肾毒性多与蓄积量有关。由于其疗效与毒性和剂型、患者基础疾病及病原体有关，两性霉素B的TDM一般不常规进行。氟胞嘧啶一般与两性霉素B联用治疗隐球菌脑膜炎，其治疗指数窄，安全范围低，血药浓度与疗效及毒性具有相关性。有病例分析表明氟胞嘧啶与两性霉素B治疗隐球菌性脑膜炎时，当5-FC血药浓度> 100 μg·mL-1组中23/37发生肝损害（62%），而5-FC浓度< 100 μg·mL-1组中仅15/48（31%）现肝损害[14],所以推荐对其进行血药浓度测定。唑类抗真菌药物血药浓度的个体差异很大，药物浓度与不良反应具有相关性，其药动学特征使其在临床应用时需要进行TDM.如伏立康唑，其常见的不良反应为肝毒性。Lutsar等[15]进行的伏立康唑药效学研究结果认为，伏立康唑浓度每增加1 mg·mL-1,肝功能损害的发生率就会增加7% ~ 17%.棘白菌素类抗真菌药物与其他药物相比不良反应少，患者耐受性较好，但仍缺乏有效的药动学研究数据，所以不推荐常规进行TDM.

　　综上，研究表明某些抗真菌药物血药浓度个体差异大，药物浓度与疗效、毒性密切相关，对其进行TDM 有助于降低药物毒性，提高药物治疗效果。由于部分抗真菌药物药动学/药效学资料不完善，需要对其进行更深入更广泛的研究，以推动TDM在抗真菌药物治疗方面的进一步发展。