利奈唑胺不良反应相关文献的统计研究

　　利奈唑胺是恶唑烷酮类抗菌药物，临床上用于治疗革兰氏阳性球菌引起的各种感染[1].目前，利奈唑胺已被推荐为临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA） 感染的首选药物，尤其在治疗 MRSA 引起的院内获得性肺炎（ HAP） 有显着优势[2].本文检索利奈唑胺不良反应相关文献，评价利奈唑胺相关不良反应发生类型、危险因素、处理方法及防治措施等。

　　资料与方法

　　1 资料来源

　　检索建库至2014 年6 月 PubMed 、EMbase、Web ofScience、中国知网（ CNKI） 和万方数据库收录利奈唑胺不良反应的文献。以“linezolid”“zyvox”“adverse reac-tions”和“利奈唑胺”“斯沃”“不良反应”为检索词。

　　2 分析内容

　　入选论着、综述、病例报告、文献分析，排除无关的文献和媒体报道、信件、会议等文献。分析文献的总体分布、发文量前 10 的国家、患者年龄、用法用量、给药途径、给药天数、不良反应出现时间、临床表现、涉及的基础疾病及预防措施。

　　3 统计学处理

　　用 Endnote X7 软件分类整理，去除重复的文献，并严格按照纳入及排除标准处理文献。在 Excel 表中建立评价数据库进行分析。

　　结 果

　　1 文献检索情况

　　共收入 528 篇文献，去重和人工纠错后，最后入选 233 篇（ 英文 118 篇、中文 115 篇） ,其中论着 139篇、综述 32 篇、个案报道 15 篇、病例分析 16 篇、硕博士论文 31 篇。

　　2 发表时间分布

　　第 1 篇文献发表于 2000 年[3]后，文献呈上升趋势，在 2012 年达到高峰，为 49 篇。国内 2004 年逐渐增多，在 2012 年文献报道最高，达 28 篇。

　　3 发文量前 10 的国家

　　发文量前 10 位的国家为中国（ 37 篇，31. 4%） ,美国（ 25 篇，21. 2%） ,英国（ 11 篇，9. 3%） ,西班牙（ 6篇，5. 1%） ,新西兰（ 5 篇，4. 2%） ,意大利、德国、印度、俄罗斯、加拿大（ 4 篇，3. 4%） .

　　4 基础疾病及用利奈唑胺造成住院的原因

　　基础疾病及用利奈唑胺造成住院的原因，见表 1.

　　5 主要的不良反应及临床表现

　　利奈唑胺不良反应涉及血液系统、消化系统、神经系统等。国外临床试验结果显示[4],利奈唑胺导致血小板减少症发生率为 1% ~ 13%,但在国内该药导致血小板减少症发生率远大于临床试验中的发生率，在 国 内 报 道 血 小 板 减 少 症 的 发 生 率 为2. 4% ~ 31. 6% .消化系统的不良反应中，恶心常发生在口服治疗的患者，经对症处理后好转，常不需要停药[5].神经系统的不良反应主要有头痛、周围与视神经病变、末梢神经炎、神经异常等，一般用药超过 >28d[6],不良反应较为严重。

　　6 不良反应危险因素分析

　　利奈唑胺主要有口服给药和静脉注射给药： 成人和青少年（ 12 岁及以上） : q12 h 600 mg,儿童（ 刚出生至 11 岁） : q8 h 10 mg·kg- 1,连续治疗 10 ~14 d.静脉滴注易造成血药浓度波动较大，药物滴注过快可导致血药浓度呈一段性升高，以致进入脑组织的药物浓度过 高，诱 发 精 神 异 常。利 奈 唑 胺 注 射 剂 应 在30 ~ 120 min 内静脉输注完毕，不能串联在其它静脉给药通路中，如果同一静脉通路几个药物依次给药，在用利奈唑胺静脉注射液前及使用后，用与利奈唑胺注射剂和其他药物可配伍的溶液 5% 葡萄糖注射液，0. 9% 氯化钠注射液，乳酸林格液进行冲洗。利奈唑胺从静脉给药转换成口服给药时无需调整剂量。当用药疗程超过 2 周时，该药导致血小板减少症发生率远大 于 临 床 试 验 中 的 发 生 率，可 高 达 15. 1% ~29. 5%[7].此外，利奈唑胺也能引起乳酸中毒，过半的乳酸酸中毒发生在用利奈唑胺 28 d 以上。

　　7 防治措施及处理意见

　　利奈唑胺主要的不良反应是血液系统，患者用药前检测血常规，血小板基础值低的患者应尽量避免与其他引起血小板减少的药物联用。治疗时间一般不宜超过 2 周，治疗期间及治疗后应密切监测血常规，根据血象及有无出血倾向及时采取措施，一旦发现血小板降低应立即停药。一般胃肠道的不良反应在用药期间无需停药，较严重时对症治疗。在治疗期间每2 周检测血常规和肝功能，出现恶心和碳酸氢盐减少时，应检查血清乳酸，预计疗程超过 28 d 时推荐常规做眼科和神经系统的检查。

　　8 合并用药与配伍禁忌

　　利奈唑胺应避免与 5 羟色胺再摄取抑制剂合用，用药前检查患者的合并用药，停用选择性 5 羟色胺再摄取抑制剂（ 最好有 2 周的洗脱期） 、单胺氧化酶抑制剂、曲马多、哌替啶等。当利奈唑胺必须与 5 羟色胺类药物合用时，应密切观察患者是否出现 5 羟色胺综合征的症状和体征，如认知障碍、高热、反射亢进和共济失调。如果出现了上述体征或症状，应考虑停用其中一种药物或两种药物均停用[8].

　　利奈唑胺注射剂与通过 Y 型接口药物联合给药时，可导致物理性质不配伍，包括两性霉素 B、盐酸氯丙嗪、地西泮、喷他脒异硫代硫酸盐、红霉素乳糖酸脂、苯妥英钠和甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑。利奈唑胺注射液与头孢曲松钠合用可致二者的化学性质不配伍。

　　讨 论

　　利奈唑胺说明书提示在老年患者（ ≧ 65 岁） 中其药代动力学无显着改变[2],无需调整剂量； 对于不同程度的肾功能不全患者，其原形药物药代动力学性质不发生改变，但 2 种主要代谢产物可能产生蓄积，且与肾功能不全的严重程度呈正相关，目前尚缺乏具有临床意义的研究证据。对于肾功能不全患者，还应权衡其代谢物蓄积风险利弊。利奈唑胺导致血小板减少症的发生率国内外报道差异较大，郭代红等[6]和王海燕等[9]分别对 410 例，102 例接受利奈唑胺注射液治疗的住院患者进行调查，结果显示血小板减少症的发生率分别为 19. 0% 和 31. 3%,显着高于 Aneziokoro等[10]报道的 11% 和 Birmingham 等[11]报道的 7. 4%.Bernstein 等[12]曾报道 1 例血小板减少患者，骨髓象示巨核细胞数量及形态均正常，而静脉滴注免疫球蛋白可减缓血小板计数下降，故认为利奈唑胺引起血小板减少的作用机制与免疫介导相关。本研究通过充分将现阶段国内外关于利奈唑胺相关不良反应文献进行外部特征、内容的剖析及系统归纳，临床医师药师应重视利奈唑胺所致的严重不良反应，尤其是血液系统的血小板减少症，注意加强用药监护，确保用药安全有效。

　　参考文献：

　　[1] Taylor JJ,Wilson JW,Estes LL. Linezolid and serotonergic druginteractions: a retrospective survey [J]. Clin Infect Dis,2006,43:180 - 187.
　　[2] 陆奇志，曾嵘，李俊 . 利奈唑胺不良反应文献分析[J]. 药物与临床，2013,8: 297 -299.
　　[3] Chien JW,Kucia ML,Salata RA. Use of linezolid,an oxazolidinone,in the treatment of multidrug resistant gram - positive bacterial infec-tions [J]. Clini Infect Dis,2000,30: 146 -151.
　　[4] Grim SA,Rene L,Gupta S,et al . Safety of linezolid in patienswith baseline thrombocytopenia [J]. Antimicrob Chemother,2008,62: 850 - 851.
　　[5] Long JK. Agents for the treatment for multidrug -resistant gram positiveendocarditis [J]. Curr Infect Dis Rep,2005,7: 245 -250.
　　[6] 郭代红，王丽，陈超，等。 410 例住院患者的利奈唑胺用药评估及影响因素分析[J]. 中国药物应用与监测，2011,8: 69 -74.
　　[7] 鲁梅花，利奈唑胺致乳酸酸中毒及其防治[J]. 药物不良反应杂志，2010,12: 269 -272.