运动调节机体免疫微环境的研究进展

　　运动免疫学论文（8篇无删减范文）之第六篇

　　摘要：运动可以调节机体的免疫微环境, 运动强度不同对机体免疫 (包括细胞水平、细胞因子水平以及基因水平) 的影响也不同。有规律和中等强度的运动可使外周血中许多重要的免疫细胞数量增多、功能增强, 清除病毒的能力增强, 同时抗炎因子的产生增多, 抗炎基因表达上调, 机体免疫功能增强, 可减少疾病的发生;反之, 高强度的运动可使外周血中一些免疫细胞数量减少、功能降低, 清除病毒的能力变弱, 同时促炎因子的产生增多, 促炎基因表达上调, 引发过度炎症, 导致免疫功能受损或受抑制。

　　关键词：运动免疫学,运动,免疫,细胞水平,细胞因子水平,基因水平

　　大量研究[1]表明, 定期的体育运动对身体有诸多好处, 可减少疾病的发生, 减轻炎症反应;高强度的运动会导致组织损伤, 引发局部和全身性的炎症反应。运动可通过调节机体免疫相关因子的表达, 发挥对免疫系统的调节作用;运动强度不同, 对机体免疫系统的影响也不同。本文介绍不同强度的运动对机体免疫 (包括细胞水平、细胞因子水平以及基因水平) 调节的机制。

　　1 不同强度的运动对血液免疫细胞的调节

　　研究[2]表明, 中等强度的运动可增加NK细胞的数量, 使循环血液中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞的计数均增多, 同时能增加B细胞的功能;另外, 低强度、短期的运动还可增加唾液中Ig A的分泌[3]。适度运动还能刺激有着强大再生潜能的干细胞从源头 (如骨髓) 释放到血液中[4]。

　　此外, 实验[5,6]表明, 在年轻和老年大鼠中, 经中等强度运动8周后, 1型T淋巴细胞 (T1细胞, 包括1型辅助型T淋巴细胞Th1和细胞毒性T淋巴细胞Tc1) 和2型T淋巴细胞 (T2细胞, 包括2型辅助型T淋巴细胞Th2和细胞毒性T淋巴细胞Tc2) 在清除1-型单纯疱疹病毒 (HSV-1) 过程中功能均上调, T1和T2的细胞数量及二者之间的细胞因子保持平衡, 这种有益的影响能持续至少7天。半年、两年、四年中等强度运动能逆转随年龄增长使T1细胞和T1细胞因子减少的情况[7,8];对老年人群的研究[9]还显示, 中等强度运动能显着增强免疫功能, 运动使自然T细胞向T1细胞分化是免疫功能增强的机制之一。

　　然而, 高强度运动会使许多免疫细胞的功能受抑制。动物试验[10]表明, 短期的1 h或以上高强度运动能抑制T1细胞的功能和分布, 这种抑制作用能持续24 h以上;人体和动物试验均显示, 长期的高强度运动能导致T1细胞分化减少, 在鼠试验中, T1细胞的抑制作用能持续7天以上。同时[1,11], 高强度持续的运动使得大流量的空气进入鼻子和嘴巴, 导致呼吸道粘膜持续冷却和干燥, 使纤毛细胞运动减少, 粘膜粘度增加, 最终会损害上呼吸道系统的微生物过滤的功能, 使运动者在高强度运动后产生短暂的免疫抑制, 此时, 纤毛运动减少, 淋巴细胞计数减少, 唾液中Ig A分泌减少, Ig G水平也有小幅度下降, CD4+/CD8+比值也会降至1.5以下。因此, 高强度运动者更容易感染上呼吸道疾病。

　　此外[2,12], 高强度运动会使循环血液中NK细胞的细胞毒性效应下降, 中性粒细胞功能受损, 淋巴细胞和单核细胞计数都下降, 同时B细胞功能也降低。研究[13]表明, 持续的高强度运动后, 至少在恢复过程中的几个小时内, NK细胞的活性、T/B细胞的功能、上呼吸道中性粒细胞的功能、皮肤延迟性的超敏反应以及巨噬细胞中主要组织相容性复合体 (MHCⅡ) 的表达均会受抑制。

　　2 不同强度的运动对机体免疫细胞因子的调节

　　细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质, 为生物信息分子, 可调节特异性免疫和非特异性免疫应答, 促进造血, 刺激细胞活化、增殖和分化等。主要包括白细胞介素 (IL) 、趋化因子、肿瘤坏死因子 (TNF) 、集落刺激因子 (CSF) 、干扰素家族 (包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-ω、IFN-κ、IFN-γ) , 其他细胞因子如转化生长因子-β (TGF-β) 、血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 等。

　　实验[7]显示, 中等强度运动30 min后, T1细胞产生的IFN-γ显着增加;中等强度运动8周后, T1细胞产生的IFN-γ、TNF-α、IL-2以及T2细胞产生的IL-10等细胞因子明显增多。IFN-γ和IL-2均属促炎细胞因子, IFN-γ具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用;IL-2可促进Th0和细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) 增殖, 故为调控免疫应答的重要因子, 也参与抗体反应、造血和肿瘤监视。IL-10是已知发现的最重要的抗炎细胞因子, 作为Th2型淋巴细胞因子, 是一种有效的Th1型细胞因子 (包括IL-2和IFN-γ) 抑制因子, 可抑制单核/巨噬细胞产生TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、粒细胞集落刺激因子等, 还可抑制中性粒细胞和NK细胞产生细胞因子。

　　有资料[14,15,16]表明, 规律的运动能降低促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α和C-反应蛋白 (CRP) 的浓度, 同时能增加抗炎标志物IL-10的浓度。而且, 中等强度运动使IL-10的产生增多, 抑制IFN-γ和TNF-α的综合效应, 最终消除炎症, 增强机体免疫功能[17]。对于普通人群, 常规和中等强度的运动对于减轻慢性炎症性疾病至关重要[18]。然而, 剧烈的运动过程[1,12]会使促炎细胞因子如TNF-α、IL-1及IL-17的分泌显着增多, 诱发机体产生炎症;同时, 抗炎细胞因子IL-6、IL-10、IL-1受体拮抗剂的分泌也会有所增多。

　　IL-17是由Th17细胞产生, 能激活巨噬细胞、成纤维细胞分泌细胞因子IL-1、IL-8等, 在自身免疫性炎症中发挥重要作用, 炎症性疾病如哮喘、前列腺癌和关节免疫功能紊乱等疾病, IL-17分泌增加。研究[12]显示, 高强度运动12周后, IL-17分泌会显着增加, 但中等强度的运动和对照组不会使IL-17分泌发生改变。运动强度的增加和持续时间的延长是IL-17增多的一个重要因素。

　　3 不同强度的运动对机体基因表达的调节

　　研究[17]发现, 随机的6个月中等强度的有氧运动会下调促炎基因的表达, 同时上调抗炎基因的表达以及上调神经元存活、轴突生长相关基因的表达。

　　运动后表达上调的抗炎基因有3种:旁胸腺素 (PTMS) 、唾液酸胞苷单磷酸脂合成酶 (CMAS) 、丝裂原激活的蛋白激酶激酶2 (MAP2K2) 。PTMS通过阻断胸腺素α介导的免疫功能, 同时减少IL-2和IL-2R的产生, IL-2和IL-2R是CD4+T细胞增生所需要的因子, IL-2作为促炎细胞因子, 能刺激淋巴细胞、单核细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞以及免疫功能关键的自然杀伤细胞。CMAS编码唾液酸胞苷酶, 负责添加唾液酸残基到糖蛋白和糖脂中, 加强大脑发育和神经传递。因此, 有氧运动使CMAS表达上调, 可能会增强神经细胞膜唾液酸依赖的糖基化, 从而保护神经元, 减少大脑炎症、神经元退化以及认知受损。第三种抗炎基因MAP2K2编码双特异性蛋白激酶, 这种激酶属于MAP激酶家族, 此蛋白对有丝分裂的生长因子的信号转导和细胞周期的进程发挥必不可少的作用。尽管激活了M A P 2 K 2可能会促进一些促炎因子的产生, 但增多的IL-10会抑制IFN-γ和TNF-α的综合效应, 最终MAP2K2表达的上调会减少神经元的炎症反应, 还可起到保护认知的功效。

　　运动后表达下调的促炎基因主要有:糖核酸酶A家族-2 (R N A S E 2) 、S 1 0 0钙结合蛋白家族 (S 1 0 0 A 8、S100A9、S100A12) 、溶菌酶 (LYZ) 。表达下调的基因均有重要的免疫和促炎的特征。同时, 6个月有氧运动后表达上调的还有另外3种基因, 分别为上皮-钙粘连素 (CDH1) 、生长因子受体结合蛋白1 (GAB1) 、脑内富含的小G蛋白Ras同系物 (Rheb) , 均能促进神经元存活和轴突生长。

　　运动也能影响机体外周血炎症性标志物基因的表达。研究[19,20]表明, 在马拉松赛跑后, 外周血单核细胞中IL-1Rα和IL-1β的基因表达上调。1 h太极拳运动后, 抗炎细胞因子IL-βm RNA的表达也是上调的。

　　动物实验[21]显示, 中等强度的运动会使巨噬细胞浸润的标志性基因F4/80的表达减少, 而使血管生长的标志性基因VEGF表达增加。另有研究[22]也发现, 中等强度运动会使Toll样受体2 (TLR2) m RNA表达下调。TLR在免疫系统认识和活化免疫反应的过程中发挥重要作用, 可能是通过使细胞因子和趋化因子发生转移而起到促炎作用。规律和中等强度的耐力训练能减少促炎标志物的表达、促进抗炎特性物质的表达, 在机体形成抗炎环境[19,23]。30 min剧烈的阻抗训练后, 机体有202种基因受调控, 主要涉及细胞–细胞的信号转导、免疫细胞的运输、生物生存、细胞周期、细胞死亡, 阻抗训练会带来急性免疫反应[24]。剧烈的高强度运动会导致组织损伤, 引发局部和全身性炎症反应。

　　4 小结

　　不同强度的运动对机体免疫的影响也不同。有规律和中等强度的运动可使外周血中许多重要的免疫细胞数量增多、功能增强, 清除病毒的能力增强, 同时抗炎因子的产生增多, 抗炎基因的表达上调, 机体免疫功能增强;反之, 高强度的运动可使外周血中一些免疫细胞数量减少、功能降低, 同时促炎因子的产生增多, 促炎基因的表达上调, 引发过度炎症, 导致免疫功能受损或受抑制。因此, 促炎和抗炎细胞因子之间的平衡是维持机体正常免疫状态、抗病、自身稳定性和正常生理活动的关键因素。

　　参考文献
　　[1] Ahmadinejad Z, Alijani N, Mansori S, et al.Common sports-related infections:A review on clinical pictures, management and time to return to sports[J].Asian J Sports Med, 2014, 5 (1) :1-9.
　　[2] Nieman DC.The immune response to prolonged cardio respiratory exercise[J].Am J Sports Med, 1996, 24 (6 Suppl) :S98-103.
　　[3] Reid V, Gleeson M, Williams N, et al.Clinical investigation of athletes with persistent fatigue and/or recurrent infections[J].Br J Sports Med, 2004, 38 (1) :42-45.
　　[4] Fiuza-Luces C, Garatachea N, Simpson RJ, et al.Understanding graft-versus-host disease.Preliminary findings regarding the effects of exercise in affected patients[J].Exerc Immunol Rev, 2015, 21 (1) :80-112.
　　[5] Kohut ML, Martin AE, Senchina DS, et al.Glucocorticoids produced during exercise may be necessary for optimal virus-induced IL-2 and cell proliferation whereas both catecholamines and glucocorticoids may be required for adequate immune defense to viral infection[J].Brain Behav Immun, 2005, 19 (5) :423-435.
　　[6] Kohut ML, Thompson JR, Lee W, et al.Exercise training-induced adaptations of immune response are mediated by beta-adrenergic receptors in aged but not young mice[J].J Appl Physiol, 2004, 96 (4) :1312-1322.