生物制药中注射用水系统的设计和应用

　　摘要：注射用水是很多药品制备的原辅料, 这些注射用水会随着药剂进入人体体内, 若是其质量不合格, 将会对患者的健康造成威胁, 体现了注射用水在生物制药中的重要性。针对生物制药中注射用水系统的实践经验, 对其进行分析并用实例进行阐述, 以期为注射用水系统的设计及使用起到借鉴作用。

　　关键词：生物制药; 注射用水; 注射用水系统; 系统设计;

　　Study on Injection Water System in Biopharmaceutical Industry

　　Lv Feng

　　Abstract：

　　Water for injection is the raw material and excipient of many drugs.These water for injection will enter the human body with the medicament.If the quality of water for injection is not up to standard, it will threaten the health of patients, which reflects the importance of water for injection in biopharmaceuticals.In view of the practical experience of injection water system in biopharmaceutical industry, the following analysis and illustration are made with examples in order to provide reference for the design and use of injection water system.

　　Keyword：

　　biopharmaceutical; water for injection; water injection system; system design;

　　1 注射用水水质标准

　　中国药典对注射用水水质的指标:注射用水为纯化水经蒸馏所得的水, 电导率在25℃时<1.3us/cm;微生物限度≤10CFU/100ml;细菌内霉素﹤0.25EU/mL;酸碱度控制在5.0~7.0;其中的各种氧化物、硫酸盐、钙盐等需要按照国家规定的标准进行检测, 硝酸盐﹤0.06μg/mL重金属﹤0.1μg/mL;不挥发物≤10mg/L。

　　注射用水储罐和输送系统设置在位清洗、在位灭菌设施, 确保清洗、消毒质量达到要求。

　　2 生物制药中的注射水系统设计

　　注射水系统的设计主要是制备系统、储存、水泵确定、分配管路、灭菌、使用点这六个方面。

　　2.1 注射用水制备系统设计

　　蒸馏法:蒸馏方法以相变为基础, 这样制备的注射用水水质稳定, 同时蒸馏过程也是一个消毒灭菌的过程, 因此蒸馏方法是世界各国制备注射用水的首选方法。

　　反渗透法:《美国药典》从第19版开始, 已经将反渗透法列为法定的注射用水生产方法之一。反渗透法的不足之处在于:由于反渗透装置在常温下运行, 不具备可靠的抗微生物污染的能力, 水质的稳定性不如蒸馏法。

　　在《中国药典》中, 明确规定:“注射用水的制备应以纯化水为水源, 并应采用蒸馏方法进行制备”。因此, 在国内通常采用蒸馏法进行注射用水的制备。

　　2.2 存储设计

　　储存是该系统中的重要组成部分, 需要保障其安全性、卫生性、易于清理、可以排除干净等, 其压力等级需要符合实际的系统设备应用需求。

　　(1) 储罐及配套附件

　　注射用水储罐应采用低碳优质不锈钢制造, 如316L, 液位计量装置采用电信号液位控制装置, 传感器要考虑卫生要求和罐内极端温度压力 (灭菌时) 的耐受情况, 并设置高低液位报警系统。

　　在注射用水储罐的顶部应安装0.22?m的疏水性通气过滤器, 材质一般采用采用聚四氟乙烯 (PTFE) 或聚偏氟乙烯 (PVDF) 。同时为了避免空气过滤器的疏水滤芯表面形成水膜, 注射用水储罐通气过滤器的不锈钢外壳宜采用电或蒸汽加热, 使过滤器温度略高于罐内水温。

　　(2) 存储温度

　　一般情况下注射用水系统中的储罐设计需要保障注射用水的储藏温度控制在80℃以上或4℃以下, 且处于持续保温的状态, 若是温度在70℃以上, 应保障注射用水的保温循环。容量的大小是注射用水储罐设计中的主要内容, 其关键点在于连续循环运作、液位高度可以满足注射液的吸入要求、储存的注射用水容量可以满足一段时间的用量需求及循环回水量的要求。

　　2.3 水泵设计

　　在注射用水系统的水泵设计中, 应注重卫生、便于拆卸两个要点, 泵壳、开放式叶轮应考虑到排空及清洁等因素, 泵体、叶轮材料采用316L。在对水泵角度的确定时, 一般会将出口角度控制在45°角左右, 可以降低空气进入水泵的几率, 保障注射用水系统中的水泵正常运行。此外, 为了避免注射用水系统水泵运行中出现能耗浪费的情况, 应选取变频式水泵, 且一般不采用备用泵。

　　2.4 分配管路设计

　　注射用水系统的分配管路需要保障其稳定的紊流状态, 其流水控制在1~3m/s, 对于坡度方面的设计需要保障注射用水系统中的水可以全部排出, 不可盲目的选择管件, 管件的阀门及直径大小需要严格的按照实际需求进行选择, 在水平管路及阀门的选择上, 需要慎重的考量, 一般情况下采取偏心变径卫生级隔膜阀, 以此提高注射用水系统分配管路的合理性。

　　2.5 灭菌设计

　　纯蒸汽压力灭菌是目前较为常用的注射用水系统灭菌方法, 需要将压力控制在0.1~0.3MPa, 该系统在对注射用水灭菌的时间需要进行适当的控制, 一般不可小于1h。

　　此外, 过热式注射用水灭菌方式在实际的使用过程中, 需要控制其温度为121℃, 在达到规定的温度时, 通过系统中的循环系统进行水质的杀菌消毒, 与纯蒸汽压力灭菌方法相同的是灭菌时间不可小于1h。

　　2.6 使用点设计

　　用户需求是最基本的设计依据, 特别是每个使用点在各个时段的水量、水温和水压需求, 这是整个水系统各组件计算和选型的依据。例如, 工艺储罐配液和CIP清洗对水量、水温、水压需求不同, 并且两种操作所处时段也不相同, 合理地分配环路中的使用点可以给企业降低大量运行成本。因此, 使用点的分配应该同使用部门讨论并确认, 并由此形成工艺流程图。

　　3 保障体系的建立

　　为了保障注射用水的水质符合国家相关标准, 必须从硬件的设计、设备管道安装、验证和运行管理等方面对注射用水系统进行综合管理, 建立完善的注射用水系统管理保障体系, 合理安排、精细设计, 对其中涉及到的硬件、软件和人员三个要素进行合理的规划。硬件方面的合理设计、精心建造、严密验证, 达标运行、有效监控与及时维护, 必须得到相关软件的支撑, 并将执行情况在运行记录中得到反映, 管理及维护系统生产出合格注射用水, 它必须具有系统性、适用性、动态性和可追溯性, 缺一不可;而合格的硬件设施, 只有在具有一定素质的人员, 严格按相关软件要求去认真操作和管理, 才能体现出其应有的优势, 才能制造出合格的注射用水。

　　4 实例

　　4.1 设备选型

　　以某生物制品有限责任公司新建病毒疫苗车间注射用水系统为例。

　　(1) 纯化水机组:一级RO+EDI, 纯化水产量15m3/h, 生产的纯化水供车间工艺用纯化水及注射用水的原水使用。

　　(2) 蒸馏器:5m3/h多效蒸馏水机。

　　(3) 注射用水储罐:10m3材质为316L的不锈钢储罐两台。

　　(4) 输送泵:自带排净口的热水型变频输送泵两台, 一台流量为17m3/h, 扬程85m;一台流量为7m3/h, 扬程为50m。

　　4.2 输送分配系统

　　以某生物制品有限责任公司新扩建血液制品车间的注射用水系统为例。该项目原有血液制品车间已有蒸馏水机和注射用水的管路系统, 新扩建的血液制品车间与原有车间相邻, 注射用水系统依托原有车间的设备, 本着改动小、投资省、尽量不影响原车间生产的原则, 经过计算, 注射用水的输配改造方式如下:在新建车间增加1个注射用水贮罐, 该贮罐注射用水来自原车间注射用水系统 (延长原有注射用水分配管路至新建车间, 增加一个注射用水使用点, 进入注射用水贮罐) 。新建车间内的注射用水系统分配系统从贮罐开始。

　　根据前述的要点, 对整个注射用水系统进行性能确认和验证, 包括取样频率、检测方法、合格标准、验证资料追溯等。

　　5 结语

　　结合上文可知, 在生物制药行业中, 注射用水的用处广泛, 注射水系统是保障注射用水安全储存与使用的保障, 需要相关人员给予足够的重视。注射用水系统的设计具有一定的难度, 需要设计人员进行全方面的考量, 既要保障制药企业相关人员对注射用水的使用需求, 还要保证注射用水的安全性, 避免注射用水在该系统储存或是输送中受到不良因素的影响。为了有效地保障注射用水系统的质量, 相关人员需要充分地了解注射用水质量的最新标准, 学习注射用水系统先进技术, 以此提高注射用水系统质量, 促进我国生物制药行业的发展进程。

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